[发明专利]一种新型载蛋白类药物的固体脂质纳米粒给药系统

说明书

技术领域

本发明涉及一种载蛋白类药物的新型给药系统，特别是新型的载蛋白类药物的固体脂质纳米粒给药系统，属于生物药物制剂领域。

 

背景技术

蛋白类药物被广泛应用于各种重大疾病的治疗中，但是由于其本身的某些特殊性质，使其在应用上受到很多限制，无法充分发挥作用。为此，近年来许多科学研究者开始研究和开发稳定，半衰期长，生物相容性好并且容易吸收的蛋白类药物新型给药体系。

固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticle, SLN)是继乳剂、脂质体后，近年来研究十分活跃的靶向控释胶粒给药系统。它以固态的天然或合成的类脂将药物包裹于类脂核中制成粒径约为50～1000 nm的固态胶粒给药体系，在室温下通常呈现固态，既具有聚合物纳米粒物理稳定性高、药物泄漏少的优势，又兼有脂质体、乳剂毒性低、能大规模生产的优点，是一种有发展潜力的新型给药系统。最初主要适合于亲脂性药物，而亲水性药物可通过酯化等方法制成脂溶性强的前体药物后，再制备SLN。

目前，已有SLN用于包裹蛋白类药物的报道，尽管处方设计和制备工艺不断改进，仍存在较多问题。

例如，1999年S. Runge提出采用高压乳匀法制备环孢菌素SLN，但该法制备条件剧烈，且对温度有一定的要求，对于大多数蛋白类药物不适用。之后，Cortesi等和Morel 等采用基于W/O/W型纳米乳的溶剂乳化挥发法分别制得了色甘酸钠和胸腺五肽(Thymopentin)的SLN，包封率可达50%以上，但因蛋白类药物水溶性较好，药物很容易泄漏，使得包封率仍然不高。此后，进一步改进了固体脂质纳米粒的处方和制备技术，如2005年M. Garcia-Fuentes提出w/o/w法制备三棕榈酸甘油酯SLN，采用壳聚糖或PEG进行表面修饰包裹多肽类药物，该法将固体脂质纳米粒同高分子聚合物包衣技术结合，增加纳米粒在胃肠道中的稳定性，但由此又引入高分子聚合物给药的一系列问题，且不利于工业化大生产。

中国专利文献200910052683.4披露了将降钙素与脂质材料如硬脂酸、单甘脂和（或）油酸按一定比例熔融或溶解后，分散于含有0.01%胆酸钠的水相中搅拌形成纳米混悬液得到鲑鱼降钙素固体脂质纳米粒。此方法通过加入了液体脂质材料，提高了制剂的稳定性，但是在制备中将蛋白类药物采用高温熔融或者采用有机溶剂溶解，这将大大地造成药物失活或降解。该技术方案中虽然也使用了胆酸钠，但是其在降钙素与液体脂质材料形成微粒之后再加入的，作用是分散微粒，完全不同于本发明中胆酸钠的作用。同时，实施例中采用的有机溶剂为乙醇，但在制备以及后处理过程中均无专门除去乙醇的步骤，使其在安全性方面存在问题。

还有技术人员通过纳米乳法，在内水相中加入明胶，以防止药物泄漏，提高包封率。但由于明胶自身具有很强的交联作用，在液体环境中可形成膨胀的、薄的坚韧而有弹性的水溶性膜，使微粒粒径增加和稳定性降低，不利于药物的吸收，特别是在口服吸收方面效果较差。

胆酸盐是一类重要的生物表面活性剂，它能够加强胰脂肪酶的活性，促进胆汁中膦脂及胆固醇的代谢，并促进脂肪酸及一些脂溶性维生素的肠吸收，具有非常重要的生理作用；同时它作为甾族表面活性剂，具有刚性的碳氢骨架，在这些刚性骨架中含有不对称中心以及活泼的羟基，导致其在水溶液中的簇集行为以及簇集体性质的差异。

目前，很多学者研究了关于胆酸钠的胶束和聚集行为，如H. Danielsson早在1973年就提出胆酸钠在水溶液中临界胶束浓度范围为10～15mM，并指出在高于该浓度时，由于其疏水面的聚集，可以形成低聚集体。同时，还有大量关于胆酸钠与磷脂类物质形成混合胶束的报道，如2007年，Jie Liu首次利用胆酸钠与磷脂在乙酸乙酯中形成反相混合胶束包载胰岛素，用于肺部给药，提高了胰岛素生物利用度；2008年，Rebekah Baskin通过光散射技术研究了胆酸钠与磷脂形成混合胶束各种条件；更有Roche公司的Konakion采用胆盐—磷脂混合胶束作为生理赋形剂进一步提高药物溶解度、稳定性以及提高疗效，增加安全性和减少注射疼痛感等等。以上文献中均是胆酸钠与磷脂形成混合胶束之后再包裹活性药物，主要目的是提高活性药物的脂溶性，从而增加包封率，但这对于大多数水溶性极强的蛋白类药物并不适用。