[发明专利]吡咯并嘧啶衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种吡咯并嘧啶衍生物，其可药用盐及它们在制备抗恶性肿瘤药物中的用途。

背景技术

癌症是危害人类健康的大敌，目前尚无有效的药物可以治愈大多数癌症，化疗药物虽然对癌症有一定的疗效，但毒副作用大，中成药对癌症的疗效普遍较低，疗效均不理想。

叶酸依赖性酶(folate-dependent enzymes)包括二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase，DHFR)、胸苷酸合酶(thymidylate synthase，TS)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶(glycinamide ribonucleotide formyltransferase，GARFT)等。二氢叶酸还原酶在叶酸代谢循环中处于中心地位，它催化二氢叶酸还原成四氢叶酸，然后在其他酶的作用下生成四氢叶酸的各种活性衍生物。四氢叶酸衍生物是细胞一碳代谢中的重要辅酶。四氢叶酸衍生物作为各种酶的特殊底物，提供轻甲基、甲酞基和甲基等一碳单位，发挥着重要作用。抗叶酸剂通过抑制叶酸依赖性酶的生物活性，阻断核酸和某些氨基酸的生物合成，导致肿瘤细胞的死亡，在临床上用作抗肿瘤药物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种具有抗肿瘤活性的吡咯嘧啶化合物，其副作用小。

为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案如下：

一种吡咯并嘧啶衍生物及其可药用盐，所述吡咯并嘧啶衍生物具有式(I)表示的通式：

式(I)中：

X代表氨基，C₁～C₁₂饱和烷基或C₂～C₁₂的不饱和烯基或炔基或烯炔基；

Y代表-CHR₁或-NR₂，其中R₁，R₂独立地为C₁～C₁₂饱和烷基或C₂～C₁₂的不饱和烯基或炔基或烯炔基；

Z代表苯环，吡啶环，嘧啶环，吡嗪环或三嗪环。

优选地，R₁，R₂独立地为C₁～C₆饱和烷基或C₂～C₆的不饱和烯基或炔基或烯炔基。上述的吡咯并嘧啶衍生物的代表性化合物有例如式(Ia)和式(Ib)表示的化合物。

本发明采取的又一技术方案是：一种具有通式(II)的吡咯并嘧啶衍生物及其可药用盐：

式(II)中：

Y代表-CHR₁或-NR₂，其中R₁，R₂独立地为C₁～C₁₂饱和烷基或C₂～C₁₂的不饱和烯基或炔基或烯炔基；

Z代表苯环，吡啶环，嘧啶环，吡嗪环或三嗪环。

优选地，R₁，R₂独立地为C₁～C₆饱和烷基或C₂～C₆的不饱和烯基或炔基或烯炔基。根据式(II)，其代表性的化合物有式(IIa)和式(IIb)表示的化合物。

根据本发明的一个优选方面，通式(I)和(II)表示的吡咯并嘧啶衍生物中的部分或全部氢被其同位素氘取代。

本发明中，所提及的烷基、烯基、炔基在无特别定义时可以为直链、支链或环状。

根据本发明，所述的可药用盐包括但不限于盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐等。

本发明还涉及吡咯并嘧啶衍生物及其可药用盐以任何可以形成的并可以作为药物形式而应用的前药，以及它们以任何形式形成的代谢产物。这些前药、代谢产物、吡咯并嘧啶衍生物及其可药用盐在下文中将统称为“本发明化合物”。