[发明专利]菊科类型环肽，以其为活性成分的免疫抑制药物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体地涉及一类菊科类型环肽，作为免疫抑制剂，以其为有效成分的药物组合物，其制备方法及其在制备免疫抑制药物中的应用。

背景技术

免疫调节是机体维持内环境稳定的关键因素。若免疫系统功能失调，机体对自身抗原产生过度免疫应答反应引起组织损伤，就会导致自身免疫性疾病或过敏反应等。免疫抑制剂是指能够通过抑制细胞及体液免疫反应，使组织损伤得以减轻的一类物质。它对机体的免疫反应具有抑制作用，能够抑制与免疫反应有关细胞（T细胞和B细胞等巨噬细胞）的增殖和功能，降低机体免疫反应。免疫抑制剂目前广泛应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫病如类风湿性关节炎、红斑狼疮、皮肤真菌病、膜肾球肾炎、炎性肠病和自身免疫性溶血性贫血等。目前已有许多免疫抑制剂被发现，主要分为化学合成制剂、激素、微生物代谢产物、中药及其有效成分以及生物技术产品（细胞因子、蛋白、抗体）等，其中也有很多成功的药物上市并产生巨大的经济效益，如来源于微生物代谢产物的环孢菌素、化学制剂环磷酰胺、激素类的强的松等。但是现有的免疫抑制药物中，多存在特异性差、毒副作用明显、治疗窗窄和价格昂贵等缺点，所以急待开发高效低毒的免疫抑制新药。中药是中华民族的瑰宝，中药免疫抑制剂因成分多样化、药理作用广泛、副作用少、无依赖性等优点，现已同新型免疫抑制剂一起成为市场的主流。所以从祖国传统中药材中发现新型免疫抑制剂具有十分重要的学术意义和很好的应用前景。

T淋巴细胞在各种自身免疫病以及移植排斥等的病理过程中占主导作用，抑制T细胞是免疫抑制药物发挥作用的主要机制之一。在免疫应答过程中大多数T细胞经历着静息、活化、效应、凋亡的命运。成熟的初始T细胞经抗原识别后通过其抗原受体被激活，活化的T细胞以指数级速度进行克隆扩增，接下来分化成效应细胞，分泌细胞因子或直接杀伤靶细胞，最后进入凋亡以维持T细胞种群的内稳态。相对低毒的免疫抑制剂环孢菌素A（Cyclosporin A， CsA）能选择性地作用于T细胞激活阶段，阻止其活化增殖，临床上被广泛用于抑制器官移植所引发的排斥反应，但对自身免疫病的疗效并不理想。这很可能是因为它们对已活化的效应T细胞抑制作用不强，无力阻止已启动的病理反应对自身组织的损伤。许多研究也表明自身免疫性疾病的发病过程中，自身反应性T细胞处于受自身抗原刺激的持续活化状态，不断释放炎症细胞因子，而且能辅助B细胞产生大量自身抗体。为了抑制进行中的病理性免疫应答，活化的T细胞是免疫抑制药物选择性作用的良好靶标。

现有技术中未见有菊科类型环肽作为免疫抑制剂的报道。

菊科类型环肽在菊科植物中存在种类不多，目前仅从菊科紫菀属紫菀中分离得到9个。环肽因其溶解性不好含量较低等原因较难分离。现有技术中，从紫菀属植物中分离环肽类成分已公开发表如下方法：紫菀干燥根用甲醇提取，正丁醇萃取，得正丁醇和水两个部位。正丁醇部位经Diaion HP-20柱层析，(1:0-0:1)甲醇/水为洗脱剂，其中80%（甲醇/水）组分经硅胶柱层析，(1:0-0:1)二氯甲烷/甲醇为洗脱剂，其中10%(甲醇/二氯甲烷)组分经ODS HPLC半制备柱分离纯化，乙腈/水为洗脱剂，得到化合物Astin C。参见：Morita, H.; Nagashima, S.; Takeya, K.; Itokawa, H.; Iitaka, Y., Structures and conformation of antitumour cyclic pentapeptides, astins A, B and C, from Aster tataricus. Tetrahedron 1995,51 (4), 1121-1132。其缺点是分离纯化中多次用到有机溶剂和水的混合溶剂系统，该混合溶剂回收温度高，不利于溶剂的回收；HPLC方法中所有溶剂价格昂贵，使提取成本过高，同时HPLC技术也不利于工业化大量生产。

发明内容

针对现有技术存在的上述不足之处，本发明的目的在于提供一类菊科类型环肽化合物；提供制备该类化合物的方法，该提取分离方法可控性和重现性好，样品损失少，成本较低，操作方便，可较易分离得到环肽，溶剂可以反复回收利用，也适用于工业生产。本发明的目的还在于提供以菊科类型环肽化合物为有效成分的药物组合物；该类化合物及其组合物在制备免疫抑制药物中的应用。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下技术方案：