[发明专利]一种肽改性链段及其在肽分子影像探针改性中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种肽改性链段及其应用，特别涉及一种肽改性链段及其在肽分子影像探针改性中的应用。

背景技术

正电子发射断层扫描（PET）作为21世纪生物医学研究和临床诊断的尖端技术，被称为“活体生化显像”技术，可以从体外无创、定量、动态地观察人体内的生理、生化变化，洞察标记药物在正常人或病人体内的活动，在分子影像研究领域中地位显著。相比于常规B超、CT、MR等解剖影像手段，它可以早期提供功能、代谢信息；与SPECT相比， PET分辨率高，可定量分析，具有明显优势。PET采用的分子影像探针绝大多数是人体内源性代谢物或类似物。PET显像核素常为体内必需元素，如¹⁸F可以替换代谢物的H原子，所得类似物的生物活性与原代谢物很相似；且¹⁸F的物理半衰期短（t1/2= 109.7分钟），对人辐照剂量小。

以肿瘤细胞中过度表达的受体为靶向的肽分子影像探针具有快速清除、优良的组织渗透性和低免疫原性等特性，是目前分子影像研究的热点。尽管PET和¹⁸F标记的分子成像探针具有很多优势，但目前只有少数几种¹⁸F标记的肽分子影像探针被应用于临床实验，还没有一种肽分子影像探针通过美国食品与药品监督管理局（FDA）的审批正式用于临床。究其原因主要是肽分子影像探针在体内的药代动力学性能差。尽管体外实验表明许多肽分子影像探针具有很好的受体结合能力及细胞摄取，但是PET显像结果却很差，肿瘤摄取和肿瘤与背景的对比度难以达到要求。通常必须对靶向肽进行修饰以改进其药代动力学性能，才能用于PET显像，常用方法包括聚乙二醇（PEG）修饰和引入糖结构。这两项技术已经成功应用于RGD多肽分子影像探针的修饰改性。但是对于亲水性很差的肽分子影像探针，这两项技术改性的效果并不理想，且不易进行工业化生产。因此，开发一种新的肽分子影像探针改性技术是十分必要的。

发明内容

本发明的目的就是针对上述缺陷，提供了一种肽改性链段，结构式如下：

（L）m-（A）n-（S）o，

其中L为连接链段，m为0-10；A为PN或NP氨基酸对，n为1-10；S为间隔链段，o为0-10。

所述连接链段L为甘氨酸或乙二醇组成；所述m为1-10，o为1-10；所述m为3，n为1，o为1。

所述PN或NP氨基酸对中，氨基酸P和氨基酸N具有相反电荷。

所述P为精氨酸或赖氨酸，N为天冬氨酸或谷氨酸，具体选自如下8种组合，PN：精氨酸-天冬氨酸，精氨酸-谷氨酸，赖氨酸-天冬氨酸，赖氨酸-谷氨酸；NP：天冬氨酸-精氨酸，天冬氨酸-赖氨酸，谷氨酸-精氨酸，谷氨酸-赖氨酸。

所述间隔链段S由氨基酸或乙二醇组成。

本发明的另一个目的是提供一种上述肽改性链段在肽分子影像探针改性中的应用，是将肽改性链段插入到分子探针结构中靶向肽部分和显像核素部分之间制备得到改性后的肽分子影像探针。

所述分子探针结构靶向肽部分为具有肿瘤靶向作用的多肽。

所述分子探针结构靶向肽部分为胃泌素受体肽。

所述显像核素部分为用于PET/SPECT的显像核素、含PET/SPECT显像核素的标记前体或近红外线荧光显像核素中的任意一种。

所述用于PET/SPECT的显像核素为¹⁸F，¹¹C，⁶⁸Ga，⁶⁴Cu，^99mTc，¹⁸⁸Re；所述用于PET/SPECT的显像核素为¹⁸F或⁶⁸Ga；所述含PET/SPECT显像核素的标记前体为¹⁸F-FP, ¹⁸F-SFB, ¹⁸F-FBA, ⁶⁸Ga-DOTA，⁶⁸Ga-NOTA，⁶⁴Cu-DOTA，^99mTc-hynic；所述含PET/SPECT显像核素的标记前体为¹⁸F-FP或⁶⁸Ga-DOTA；所述近红外线荧光显像核素为Cy5.5。

本发明的有益效果为：本发明所提供的肽改性链段及其在肽分子影像探针改性中的应用，可以显著改善靶向肽的药代动力学性能，增加肿瘤摄取值和肿瘤与背景的对比度，优化显像质量。应用自动肽合成仪通过Fmoc保护化学可以方便制得目标肽产物，适合大规模生产。