[发明专利]美罗培南中间体的晶体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种碳青霉烯类抗生素美罗培南的关键中间体——4-硝基苄基-(4R，5S，6S)-3-{[(3S，5S)-5-[(二甲氨基)羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基]硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3，2，0]-庚-2-烯-2-羧酸酯的新型晶体及其制备方法和应用。

背景技术

4-硝基苄基-(4R，5S，6S)-3-{[(3S，5S)-5-[(二甲氨基)羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基]硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3，2，0]-庚-2-烯-2-羧酸酯(结构见式I)是具有优良抗菌性能的碳青霉烯抗生素美罗培南(结构见式II)的重要中间体，它的稳定性决定药物活性成分美罗培南的品质。无定型化合物的稳定性往往较差，相比之下，结晶态化合物具有稳定、纯度高的特点，因此针对上述中间体的结晶形态的研究仍在持续不断的进行。

WO2005118586最先公开了式I所示化合物的一种晶型，其特征在于以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.1，12.8，15.5，17.6，18.4，21.1，21.5，23.4处有衍射峰，具体的X-射线粉末衍射数据如表1所示：

表1 WO2005118586所公开的晶型的X-射线粉末衍射数据

  21.477  4.13404  37.5  22.120  4.01542  28.0  22.404  3.96519  31.0  23.411  3.79678  33.6  25.872  3.44089  22.5  26.605  3.34785  24.4  27.545  3.23564  31.7

该晶型的外观为杆状或短针状晶体，熔点为156-159℃，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。该专利还公开了该晶型的制备方法，其特征在于将含有4-硝基苄基-(4R，5S，6S)-3-{[(3S，5S)-5-[(二甲氨基)羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基]硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3，2，0]-庚-2-烯-2-羧酸酯的烷酸烷基酯溶液浓缩后，在常温下搅拌得到结晶，或者将其无定型状态在烷酸烷基酯中重结晶，得到具有该晶型的结晶物。该专利进而比较了该化合物的无定形态与所公开的结晶的纯度和稳定性，结果显示该晶型相比无定形具有更高的纯度，其在70℃的条件下稳定得多。