[发明专利]硝苯地平渗透泵型控释片

说明书

技术领域

本发明涉及一种硝苯地平渗透泵型控释片，采用乙基纤维素-聚维酮作为半透膜材料，属于药物制剂领域。

背景技术

硝苯地平为二氢吡啶类钙拮抗剂，可选择性抑制钙离子进入心肌细胞和平滑肌细胞的跨膜转运，并抑制钙离子从细胞内库释放，而不改变血浆钙离子浓度。本品能同时舒张正常供血区和缺血区的冠状动脉，拮抗自发的或麦角新碱诱发的冠状动脉痉挛，增加冠状动脉痉挛病人心肌氧的递送，解除和预防冠状动脉痉挛。并可抑制心肌收缩，降低心肌代谢，减少心肌耗氧量。另一方面能舒张外周阻力血管，降低外周阻力，使收缩压和舒张压降低，减轻心脏后负荷。本品可延缓离体心脏的窦房结功能和房室传导；整体动物和人的电生理研究未发现本品有延缓房室传导、延长窦房结恢复时间和减慢窦房结率的作用。

硝苯地平是钙拮抗剂的经典药物，经过30多年的发展，已上市多种剂型，除普通片剂、胶囊和注射液外，还开发了缓释、控释口服制剂，从而使制剂品种结构趋于完善。国内主要品牌有拜新同、伲福达等。

硝苯地平缓释片(控释制剂)属于长效钙拮抗剂，具有普通制剂所不具备的许多优势：药物作用时间长、服用次数少、血药浓度平稳、毒副作用小，受到国际医疗界的推崇，《2007欧洲高血压指南》进一步明确硝苯地平缓释、控释制剂在治疗心血管疾病中的地位。随着人们对于昼夜平稳降压意识的增强，普通制剂在城市医院的用量逐渐减少，长效降压药物已成为市场上主流品种，缓控释制剂已占据硝苯地平剂型的绝对优势，缓控释技术成为硝苯地平销售增长的主要推动力。

硝苯地平控释片与缓释片相比更具优势，其作用特点是，在24小时内药物释放以等速定时定量释放，血药浓度维持较稳定，血压控制较平稳。

渗透泵型控释制剂作为缓控释制剂的典型代表，是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种制剂技术，已成为目前国内外研究开发的热点。其中渗透泵型控释片是口服控释制剂中最常见的剂型。例如拜耳公司上市的拜新同就是渗透泵型硝苯地平控释片。

半透膜在口服渗透泵制剂中对药物释放的控制相当重要。它必须具备的条件是：有足够的湿润强度(Wet strength)；选择性的水可渗透，但溶质无法穿透；具生物相容性(Biocompatible)。理想的半透膜应该具有如下特征：

1、具备选择透过性：既能有效使水进入片芯内部，又能有效阻止片芯内部的渗透活性物质及药物由半透膜扩散释放。

2、强度高、刚性大：具有一定强度，防止由于内部的静压差或片芯膨胀使膜破裂，使释放行为突然改变。如果半透膜具备拉伸度就会在一定程度上抵消助推层膨胀产生的挤出力，使药物不能释放或释放变慢。

3、不老化：半透膜不会在放置过程中老化(半透膜中的各组分结合越来越紧密)，使膜的通透性随之改变，药物释放度降低。

4、半透膜必须是透明或半透明，便于激光打孔时识别含药层(药室)和助推层(动力室)。

最普遍使用的是醋酸纤维素(Cellulose acetate，CA)，其它如乙基纤维素(EC)等虽然也有文献提到可用于渗透泵的膜衣，但是纯乙基纤维素对水的渗透性较低，所以效果较差，一直未被广泛应用在渗透泵控释片的生产中，目前国外上市的渗透泵型控释片中的重要产品均采用醋酸纤维素(CA)作为半透膜材料。

不同包衣材料的半透膜，对水的渗透性不同，也就是与膜的穿透系数k有关，现在所用的半透膜材料多为醋酸纤维素(CA)，通常加入增塑剂来调节其渗透速度。亲水性的增塑剂聚乙二醇(PEG)可增加其渗透速度，而疏水性的增塑剂甘油三乙酸酯则反之。

美国FDA提供的信息显示，已上市的硝苯地平控释片(Procardia XL)，包衣膜由醋酸纤维素及聚乙二醇组成。通过差示扫描量热仪(DSC)对上市的Procardia XL(硝苯地平控释片)的半透膜进行测定(见附图1)，由熔融吸热峰可以确定其使用的半透膜是由醋酸纤维素及聚乙二醇6000组成的。

采用目前常用的半透膜材料，例如醋酸纤维素/聚乙二醇，制备的渗透泵型控释片，在刚制备好的一段时间内，其释放性能良好，然而储存一段时间后，其释放性能开始下降，储存时间越长，下降越明显，往往在药品规定的有效期(一般两年左右)的后半期，释放性能明显下降，甚至可能在出厂两年后根本就无法释放出药物来。分析原因，是因为PEG在放置过程中会不断与醋酸纤维素结合，从而减少在释放过程中的溶解比例，使致孔作用降低，造成膜通透性下降，使释放变慢，通俗的说法为老化。分子量较低的PEG由于熔点低，热稳定性更差。为了克服老化带来的释放下降，往往需要过量投料，才能保证有效期内的释放达标。