[发明专利]一种头孢地尼及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢菌素的制备方法，具体涉及一种头孢地尼及其中间体的制备方法。

背景技术

头孢地尼(cefdinir，结构式如式i所示)，化学名称为(6R，7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基)-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸：

头孢地尼是由日本藤泽药品工业公司开发的口服第三代头孢菌素，1991年首次在日本上市，商品名Cefzon，具有抗菌谱广、抗菌作用强、临床疗效高、毒性低、过敏反应少、方便使用等特点，临床主要适用于慢性支气管炎急性发作、细菌性肺炎、上呼吸道感染、皮肤及软组织感染等的治疗。

现有技术中，合成头孢地尼的方法主要有以下两类：

其一，生成氨噻肟酸或者其衍生物后，再与头孢地尼母核7-AVCA进行缩合反应，生成头孢地尼，合成路线如流程1所示：

流程1

该法中包括酰氯法和活性酯法。

酰氯法如CA1340604中描述：以氨基噻肟酸乙酯为原料，在氢氧化钠作用下，得到氨基噻肟酸钠，然后与乙酸酐反应，氨基噻肟酸羟基用乙酰基保护，再在五氯化磷作用下，得到活化的氨基噻肟酰氯中间体，然后与头孢地尼母核7-AVCA进行缩合反应，得到羟基保护的头孢地尼，然后在碳酸钾作用下，脱去乙酰基，得到头孢地尼。反应路线如流程2所示：

流程2

该方法反应步骤比较长，需经过三步反应制备活化的氨基噻肟酰氯中间体；反应中需使用到五氯化磷，气味大，设备易腐蚀，且反应需在N，O-双三甲基乙酰胺保护下低温(-40℃)下进行，条件比较苛刻，反应操作不易控制，容易产生副产物和杂质，环境污染大，总收率约37％，不能经济制备头孢地尼。

活性酯法反应条件温和，文献报道较多，如：

例一：WO9724358中公开的头孢地尼制备方法是以三苯甲基氨噻肟酸活性酯为起始原料，在N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)存在下与7-AVCA缩合，得到三苯甲基头孢地尼对甲苯磺酸2DMAC盐，再经甲酸或三氟乙酸存在下脱去三苯甲基保护得到头孢地尼，总收率可达85％。所用原料氨噻肟酸活性酯不易得，需进行制备。反应路线如流程3所示：

流程3

其中，Z代表

R’代表C1-C4的烷基或苯基或R’与磷原子和氧原子形成5或6元环。

例二：CN101817835中公开的头孢地尼的制备方法是以三苯甲基氨噻肟酸为原料，使用五氟苯酚作为活化基团，得到的三苯甲基氨噻肟酸五氟苯酚活化酯不经分离与7-AVCA缩合，得到的三苯甲基头孢地尼在甲酸作用下，脱去三苯甲基保护基，得到头孢地尼。该方法中虽然得到的五氟苯酚活化酯可不经分离直接进行后续缩合反应，但所用的五氟苯酚活化剂不易得，价格比较贵，大规模工业化生产头孢地尼的成本相对较高。反应路线如流程4所示：

流程4

其二、7-AVCA先进行酰化反应，经亚硝化处理后生成噻唑环而形成头孢地尼。该方法如US4559334所描述的：二苯甲基保护的7-AVCA与溴代乙酰乙酰溴反应，得到的中间体1经过亚硝基化反应，再与硫脲成环反应，然后在酸作用下脱去羧基保护基，得到头孢地尼。该方法反应条件严格，原料γ-氯代乙酰乙酰氯极活泼，不易运输和储藏，且不易得到；各步反应收率较低，总收率只有10％左右；最终产物还需要柱层析纯化，再使用冻干方法才能得到头孢地尼。

流程5

发明内容

为了弥补头孢地尼的现有合成方法不足，本发明特提供了一种新的头孢地尼中间体及其制备方法，以及利用该中间体进行头孢地尼及其中间体的制备方法。本发明方法以市场上常见的原料头孢地尼侧链酸三苯甲基氨噻肟酸、头孢地尼母核7-AVCA、甲磺酰氯等为原料，操作简单，且所得产品收率和纯度高、是一种经济有效、成本低和适于工业化的头孢地尼合成方法。

因此，本发明一方面提供一种新的头孢地尼中间体(iv)，

该中间体具有很好的反应活性，在反应液中无需分离，可直接与头孢地尼母核7-AVCA(ii)进行缩合反应，用于制备头孢地尼。

本发明另一方面提供一种头孢地尼中间体(iv)的制备方法，是三苯甲基氨噻肟酸(iii)在甲磺酰氯作用下，得到头孢地尼中间体(iv)。