[发明专利]一种稳定的辛伐他汀口服片剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物片剂及其制备方法，具体是一种稳定的辛伐他汀口服片剂及其制备方法。 

背景技术

辛伐他汀由美国默克公司开发，是以洛伐他汀为原料半合成而成的HMG-CoA还原酶抑制剂，该品于1988年首次上市，1991年12月获美国FDA批准，是治疗原发性高胆固醇血症的药物。辛伐他汀为脂溶性物质。口服后能被迅速吸收，1～2小时内达到血药浓度峰值，半衰期为2～4小时，在体内活性是普伐他汀的4倍，能有效预防动脉粥样硬化的发展和心脏病复发，降低非致死心肌梗死和心肌血管再形成术的危险。

辛伐他汀由于降脂效果好，疗效确切，一直是国内制药厂家重点仿制的品种，目前国内的批准文号就有170多个，竞争很激烈，但是由于辛伐他汀的稳定性差，在光照、高温、高湿环境下含量会急剧下降，对制剂工艺要求较高，因此国内真正上市的品种却很少，甚至对于已经上市的品种，各个厂家之间的质量也参差不齐。

目前解决辛伐他汀的稳定性主要是通过加入抗氧化剂和致酸剂以获得满意的效果，比如在原研厂家的说明书中明确提出加入丁羟基茴香醚作为抗氧化剂，同时加入枸橼酸和维生素c协同作用，提高抗氧化的效果，但是该说明书中未提及具体的用量；比如在上海信宜万象药业股份有限公司申请的专利CN1977841A中提出加入0.05-0.1％的抗氧化剂，但是需要提出的是该专利采用的是直接压片工艺，目前就国内制药行业而言，直接压片工艺还存在压片过程中片重不稳、粘冲、所压片不适宜包衣等技术难题，大规模生产难度很大；又譬如浙江京新药业股份有限公司已授权专利CN1994296B中所提到的，通过加入酸性pH调节剂，使该药物制剂水溶液的pH值处于2.5-3.2范围内，同抗氧化剂等其它辅料合并应用，可有效的抑制辛伐他汀的氧化过程，需要提出的是在该专利中为了达到稳定辛伐他汀的效果而加入大量的致酸剂（10％）和抗氧化剂（0.8％），作为一种需要长期服用的药品，加入大量的致酸剂肯定会刺激胃肠道分泌过多的胃液，增加胃肠道的负担，造成病人的不适，而抗氧化剂在食品、药品中的使用范围是严格控制的，比如FDA就丁羟基茴香醚在食品中的限定浓度为不超过<0.2%，这是因为丁羟基茴香醚在大量的动物试验中存在可能致癌的风险，因此如果能降低处方中致酸剂和抗氧化剂的使用量，对产品的安全性是很有益的。

作为制药行业的共识，制剂成品含水量的高低对药物的稳定性影响较大，特别是降解途径以水解反应为主的药物，比如大家公认的氨苄青霉素钠的水分必须控制在1％以下，水分增加则稳定性显著下降。而辛伐他汀由于内部存在的一个内酯结构，极易水解，与氨苄青霉素钠极为相似，因此可以肯定的是控制制剂成品的水分可以提高辛伐他汀的稳定性。 

发明内容

本发明旨在提供一种性能稳定的含有辛伐他汀的口服片剂及其制备方法。

尽管解决辛伐他汀稳定性的问题，可以通过加入大量的抗氧化剂和致酸剂解决，比如在湿度50～55％、温度45～50℃条件下干燥水分不再减少，加入8～10％的致酸剂、0.3～0.5％的抗氧化剂就可以起到很好的抗氧化效果，但是，作为一个长期服用的药物，抗氧化剂和致酸剂的用量需要降低以减少可能的致癌风险。

为实现本发明目的而采用的技术方案是：在控制水分的条件下，协同采用成膜性材料作为粘和剂，获得了更好的稳定效果，并极大的降低了抗氧化剂、致酸剂的用量，确保了产品的安全。

根据上述技术方案，本发明涉及的含有辛伐他汀的口服片剂，按重量百分比由以下组分组成：

辛伐他汀10～20％   抗氧化剂0.01～0.04％   致酸剂0.5～2.0％ 

填充剂 70～80％。   崩解剂  5～10％        粘和剂0.5～2.0％ 

润滑剂1.0～1.2％    助流剂    1.0％。

上述口服片剂的制备方法的具体的步骤如下：

（1）将辛伐他汀与填充剂、崩解剂混合后粉碎过筛过80目；

（2）配制处方量的粘和剂，同时将抗氧化剂和致酸剂加入粘和剂中溶解；

（3）加入已配制好的粘和剂于已粉碎混合的物料中，用30目尼龙筛网制粒，采用沸腾床进行干燥，控制进风湿度15～20%，进风温度45～50℃,干燥时间控制在30分钟，采用快速水分测定仪（红外加热）测定，控制颗粒水分在0.2～2％范围以内；

（4）将上述步骤（3）已干燥颗粒用20目尼龙筛网整粒，然后加入处方量的润滑剂、外加崩解剂、助流剂，混合均匀，根据颗粒含量压片即得。