[发明专利]坎地沙坦酯化合物及其新制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种坎地沙坦酯的精制方法，通过本发明的方法可以得到高纯度的坎地沙坦酯产品，属于医药技术领域。

背景技术

坎地沙坦酯(Candesartan cilexetil)，别名：坎地沙坦西来替昔酯，坎地沙坦西酯，适用于高血压的治疗，由日本武田公司和瑞典阿斯特拉公司共同开发，于1997年11月首次在瑞典上市。坎地沙坦酯为白色或类白色结晶粉末，其化学名称为：(±)-1-(环己氧代羰基氧代)乙基-[2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑基-5)联苯基-4]甲基]-1H-苯并咪唑-7]羧酸酯，分子式：C₃₃H₃₄N₆O₆，分子量：610.67，结构式为：

坎地沙坦酯在体内迅速被水解成活性代谢物坎地沙坦。坎地沙坦为血管紧张素II AT1受体拮抗剂，通过与血管平滑肌AT1受体结合而拮抗血管紧张素II的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。另有认为：坎地沙坦可通过抑制肾上腺分泌醛固酮而发挥一定的降压作用。

一些参考文献公开了坎地沙坦酯的制备技术，例如美国专利US2010210852、US2010197933、US5196444A、WO2008012371A，日本专利JP2010116409，中国专利CN 200510000109.6、CN200510022136.3、CN101781286A等均报道了制备坎地沙坦酯的方法，但这些方法制备的坎地沙坦酯存在一个共同的问题，就是由于仍存在杂质，得到坎地沙坦酯纯度不高。这是由于1-((2′-氰基联苯基-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸1-(环己基氧基羰基氧基)乙基酯是粘性的树脂状形式，当其用在制备坎地沙坦西来替昔酯时难以纯化和处理，所得的仍是油状的坎地沙坦西来替昔酯。

CN101781286A对粗产物用甲醇重结晶，纯度为90～91％。CN200510022136.3涉及坎地沙坦酯的一种新型制备工艺，其合成步骤包括：1.三苯甲基四氮唑中间体的制备方法；2.环己基氯乙基碳酸酯制备方法；3.以环己基氯乙基碳酸酯作为酯化试剂合成坎地沙坦酯，粗产物经硅胶柱层析分离纯化，一收率89％得产物，然后将产物用乙醇水溶液结晶，收率92％。该方法总收率低，且不适合工业生产的需要。

另外，在坎地沙坦酯存放不当或存放时间过长时，会导致药物活性成分含量降低，色泽加强，有关物质含量升高。在某些情况下，由于生产工艺控制不当，导致药物纯度也不符合要求。因此有必要对不合格的产品进一步进行纯化，以高产率提供高纯度的坎地沙坦酯。

实际上，本领域具有一般经验的技术人员清楚地知道在获得高纯度化合物方面面临的种种困难，所有这些绝非依据一般分离纯化的理论就可以预期解决的，需要克服许多难题。

发明内容

申请人在大量现有文献的基础上，通过大量筛选的实验，发现上述文献以及一般的纯化分离方法例如结晶等方法难于获得高纯度高产率的化合物，而各种分离纯化方法以及多种条件参数又存在多种多样组合的可能性和不可预测性。本发明人经过长期认真的研究，经过组合应用特定的方法并优化参数后，令人惊奇地发现了一种坎地沙坦酯化合物的精制方法，从而完成了本发明。

大孔吸附树脂是近十余年发展起来的一类有较好吸附性能的交联聚合物，它具有良好的大孔网状结构、比表面积大、物理化学稳定性高、再生简便、高效节能等诸多优点，可广泛应用于有效成分的分离纯化，在环保、食品和医药等多领域具有极大的应用价值。吸附树脂根据极性不同主要分为非极性、弱极性和极性树脂，目前常用的为苯乙烯型和丙烯腈型。吸附树脂的吸附性是由于范德华引力或生成氢键的结果，同时其网状结构和较大的比表面积，又使其具有筛选性能，是吸附和筛选原理相结合的分离材料。

为了克服现有技术制备的坎地沙坦酯纯度低的缺陷，本发明提供一种坎地沙坦酯的精制方法，通过活性炭吸附、结晶和大孔树脂吸附进行分离纯化达到精制纯化的目的，最终得到高纯度的坎地沙坦酯。

本申请人经过长期认真的大量研究，筛选了活性炭的浓度、洗脱溶剂、吸附树脂、反应温度、和时间等各项考察点，最终得到最优化的工艺。