[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙化合物及其新制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙化合物及其新制法，属于医药技术领域。

背景技术

瑞舒伐他汀钙是由日本Shionogi公司研发的他汀类血脂调节药，2002年11月在荷兰上市，英文名为：Rosuvastatin Calcium，化学名称为：双-(E)-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-羟基庚-6-烯酸]钙盐(2：1)，分子式：(C₂₂H₂₇FN₃O₆S)2Ca，分子量：1001.15，结构式为：

瑞舒伐他汀钙为白色或类白色粉末，无臭，味微苦，在甲醇中略溶，在乙醇中极微溶解，在水中易溶。

他汀类药物为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是目前临床上应用最为广泛的血脂调节药物。其主要机制是抑制胆固醇合成途径的HMG-CoA还原酶，可有效地降低血液中的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，且对各种类型的高脂血症均有一定疗效。瑞舒伐他汀钙是他汀类药物家族的新成员，因其在诸多临床研究中表现出强有力的降脂作用，因此早已为诸多心血管及糖尿病领域专家所关注。

瑞舒伐他汀钙由异丁酰乙酸甲酯和对氟苯甲醛为原料经不同路线反应合成，但是得到的最终产物收率不高，纯度低，不适合于工业化生产。

获得高纯度、高收率、高含量的孟鲁司特钠化合物的方法成为当今研究的热点。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺陷，特别是克服现有技术制备的瑞舒伐他汀钙纯度低的缺陷，本发明提供了一种瑞舒伐他汀钙的新制法，其通过瑞舒伐他汀钙进行精制，以高收率获得高纯度瑞舒伐他汀钙，提高制剂的产品质量，减少毒副作用，保障临床用药的安全。

本发明提供的精制方法所针对的瑞舒伐他汀钙是目前已知的合成方法所制得的瑞舒伐他汀钙粗品或者市售的瑞舒伐他汀钙原料药，以下统称为本发明采用的原料瑞舒伐他汀钙或瑞舒伐他汀钙粗品。

本发明人经过锐意研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高原料瑞舒伐他汀钙的纯度：

(1)用强酸性离子交换树脂对瑞舒伐他汀钙进行吸附和离子交换，使瑞舒伐他汀钙转换为瑞舒伐他汀酸的形式被吸附于树脂上；

(2)用氢氧化钙水溶液或碳酸氢钙水溶液进行洗脱，使瑞舒伐他汀酸转化为瑞舒伐他汀钙的形式并溶解，收集洗脱液，过滤除去不溶物，得洗脱母液；

(3)将洗脱母液通过色谱柱进行分离纯化，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得到精制的瑞舒伐他汀钙。

通过上述方法，能够从瑞舒伐他汀钙粗品出发，以高收率获得高纯度的瑞舒伐他汀钙。

具体实施方式

以下结合具体实施方式对本发明进行详细描述。本发明的特点和优点会随着这些描述而变得更为清楚。

步骤(1)

在本发明提供的瑞舒伐他汀钙化合物的精制方法的步骤(1)中，用强酸性离子交换树脂对瑞舒伐他汀钙进行吸附和离子交换，使瑞舒伐他汀钙转换为瑞舒伐他汀酸的形式被吸附于树脂上。

可以用水溶解瑞舒伐他汀钙，然后将所得溶液通过强酸性离子交换树脂进行离子交换和吸附处理，使瑞舒伐他汀钙被转换为瑞舒伐他汀酸的形式并被吸附于树脂上。

一般将在交联结构高分子基体上带有磺酸基的离子交换树脂称为强酸性离子交换树脂，通过解离出氢离子而显示酸性。其酸性相当于硫酸、盐酸等无机酸，在碱性、中性、甚至酸性介质中都显示离子交换功能。一般常用的是以苯乙烯-二乙烯苯共聚球体为基础的强酸性阳离子交换树脂，是用浓硫酸或发烟硫酸、氯磺酸等磺化以上共聚球体而获得。

一般情况下，原料瑞舒伐他汀钙中还含有制备过程中引入的溶剂、各种原料和中间产物，由于引湿性而带入的水分，细菌内毒素，以及各种无机物和重金属等。这些物质以杂质形式存在，影响瑞舒伐他汀钙的纯度。本发明所使用的强酸性树脂具有离子交换树脂的一般功能。当与含有瑞舒伐他汀钙的溶液接触时，除了起到离子交换作用外，还有从溶液中吸附非电解质类物质的功能，因此能够吸附上述残存的杂质性物质；另外，树脂本身具有脱色作用，能够脱除显色的杂质，其效果优于活性炭。

本发明可以使用常见的强酸性离子交换树脂，例如D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，GB/T 13659-2008001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，等等。上述这些强酸性阳离子树脂都是商品化产品，当然也可以使用其他商品名称的大孔型强酸性离子交换树脂。