[发明专利]孟鲁司特化合物及其新制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种孟鲁司特钠化合物及其新制法，属于医药技术领域。

背景技术

支气管哮喘(简称哮喘)是一种复杂的综合征，由肥大细胞、嗜酸粒细胞、T淋巴细胞以及众多炎症介质或细胞因子等共同参与并相互作用引起的慢性气道炎症。

吸入型激素是长期治疗哮喘的首选药物。然而，吸入型激会抑制儿童生长、骨骼发育以及引起其它的全身不良反应症状；同时，患者对于吸入技术难以掌握，依从性差。因此口服全身用的抗哮喘药物是解决上述弊端的有效途径。

孟鲁司特属于白三烯D4受体拮抗剂，可与气道中的白三烯选择性的结合，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道畅通，现在作为哮喘控制药物具有突出的定位，在哮喘治疗过程的5个步骤中均以指导药物出现在3个步骤中，因此孟鲁司特钠是全身用抗哮喘药物使用的主要口服制剂药物。是一种高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏药，具有广阔的应用前景。

孟鲁司特钠，由美国默克公司研制，1998年2月首次在芬兰和墨西哥上市。孟鲁司特钠属于呼吸系统药，英文名为：MontelukastSodium，化学名称为：[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-[7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸钠，分子式：C₃₅H₃₅ClNNaO₃S，分子量：608.18，结构式为：

孟鲁司特钠是白色或类白色粉末，易溶于乙醇、甲醇或水，不溶于乙腈。

目前孟鲁司特钠化合物的制备方法主要为合成法，目前所报道的方法大多以2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯基甲酸酯为原料合成孟鲁司特钠化合物，但此法合成路线长，中间产物多，制备得到的孟鲁司特钠收率低，终产物纯度也不高。

获得高纯度、高收率、高含量的孟鲁司特钠化合物的方法成为当今研究的热点。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺陷，特别是克服现有技术制备的孟鲁司特钠纯度低的缺陷，本发明提供了一种孟鲁司特钠的新制法，其通过孟鲁司特钠进行精制，以高收率获得高纯度孟鲁司特钠，提高制剂的产品质量，减少毒副作用，保障临床用药的安全。

本发明提供的精制方法所针对的孟鲁司特钠是目前已知的合成方法所制得的孟鲁司特钠粗品或者市售的孟鲁司特钠原料药，以下统称为本发明采用的原料孟鲁司特钠或孟鲁司特钠粗品。

本发明人经过锐意研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高原料孟鲁司特钠的纯度：

(1)用强酸性离子交换树脂对孟鲁司特钠进行吸附和离子交换，使孟鲁司特钠被转换为孟鲁司特酸的形式被吸附于树脂上；

(2)用氢氧化钠水溶液、氢氧化钠醇水溶液、碱性钠盐水溶液或者碱性钠盐醇水溶液进行洗脱，使孟鲁司特酸转化为孟鲁司特钠的形式并溶解，收集洗脱液，过滤除去不溶物，得洗脱母液；

(3)将洗脱母液通过色谱柱进行分离纯化，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得到精制的孟鲁司特钠。

通过上述方法，能够从孟鲁司特钠粗品出发，以高收率获得高纯度的孟鲁司特钠。

具体实施方式

以下结合具体实施方式对本发明进行详细描述。本发明的特点和优点会随着这些描述而变得更为清楚。

步骤(1)

在本发明提供的孟鲁司特钠化合物的精制方法的步骤(1)中，用强酸性离子交换树脂对孟鲁司特钠进行吸附和离子交换，使孟鲁司特钠被转换为孟鲁司特酸的形式被吸附于树脂上。

可以通过能溶解孟鲁司特钠的溶剂将其溶解，然后将所得溶液通过强酸性离子交换树脂进行离子交换和吸附处理，使得孟鲁司特钠被转换为孟鲁司特酸的形式并被吸附于树脂上。

此处所用的所述能溶解孟鲁司特钠的溶剂例如为水，醇如甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇或其混合物等，这些醇的水溶液，氯仿，或正己烷。考虑到环境因素、成本以及操作便利性等因素的影响，实践中优选使用水、正丁醇、或正丁醇水溶液，更优选水。

一般将在交联结构高分子基体上带有磺酸基的离子交换树脂称为强酸性离子交换树脂，通过解离出氢离子而显示酸性。其酸性相当于硫酸、盐酸等无机酸，在碱性、中性、甚至酸性介质中都显示离子交换功能。一般常用的是以苯乙烯-二乙烯苯共聚球体为基础的强酸性阳离子交换树脂，是用浓硫酸或发烟硫酸、氯磺酸等磺化以上共聚球体而获得。