[发明专利]去羧基左氧氟沙星的制备方法

说明书

 技术领域    

本发明涉及药物左氧氟沙星技术领域，特别涉及一种去羧基左氧氟沙星的制备方法。

背景技术   

左氧氟沙星（Levofloxacin）为氧氟沙星的左旋体，具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点。日本第一制药株式会社于1993年在日本上市销售左氧氟沙星原料及片剂，并现已在英国、美国等多国上市。目前国内上市的左氧氟沙星制剂主要有片剂、小针、葡萄糖注射液和滴眼剂等。目前国内外较多文献报道了氧氟沙星的已知杂质，而关于左氧氟沙星已知杂质的研究报道较少，但通过氧氟沙星的已知杂质以及合成路线可以推断，左氧氟沙星很可能含有同氧氟沙星结构式相同而立体构型不同的工艺杂质，其立体构型均应为左旋体，这对左氧氟沙星的杂质研究具有较高的参考价值。

    目前左氧氟沙星的质量标准收载于国家标准以及进口标准中，均未对已知杂质进行控制，根据文献报道，M. Lalitha Devi等[Lalitha Devi M，Chandrasekhar K B. A validated stability-indicating RP-HPLC method for levofloxacin in the presence of degradation products, its process related impurities and identification of oxidative degradant[J]. J Pharm Biomed Anal，2009，50(5)：710-707]采用反相高效液相色谱法，对左氧氟沙星酸、碱、氧化、光照、高温破坏样品进行检测，结果发现左氧氟沙星在碱（0.5N NaOH）、高温、光照等条件下比较稳定，基本没有检测到产生降解产物，而在酸（0.5N HCL）中，70℃放置7天后，出现了微量的降解产物，经分析确定其中主要为去羧基左氧氟沙星，还含有其他的降解产物。去羧基左氧氟沙星CAS为178964-53-9，分子式为C₁₇H₂0FN₃O₂，分子量为317，化学名称为(S)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基) -2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并噁嗪-7-酮，英文名称为(S)-9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de]- 1,4 -benzoxazin-7-one。虽然该杂质的结构研究国外已有文献报道，但其制备方法国内外尚无公开报道。

发明内容   

为了解决以上问题，本发明提供了一种使用左氧氟沙星制备去羧基左氧氟沙星的方法，所得去羧基左氧氟沙星纯度高、收率高，以作为对照品进而对左氧氟沙星中的杂质进行控制。

本发明是通过以下措施实现的：

一种去羧基左氧氟沙星的制备方法，其特征是将左氧氟沙星和1mol/L的盐酸按0.03mol∶1000ml的比例混合，在60～80℃条件下搅拌至溶解，然后在120℃、0.3Mpa条件下反应50h得到反应溶液，反应溶液在100℃水浴中蒸干，使HCL全部挥发，对残渣进行重结晶，重结晶的溶剂选用乙醇与丙酮体积比为2:1的混合溶剂，得去羧基左氧氟沙星。

重结晶包括以下步骤：

（1）结晶：将残渣加100倍重量的混合溶剂，加热至80℃，搅拌使残渣溶解，过滤，滤液体积浓缩至2/3，置4℃冰箱放置2小时，析出晶体，过滤，晶体用混合溶剂洗涤若干次，合并滤液和洗液，浓缩至200ml，置4℃冰箱放置2小时，析出晶体，重复过滤、洗涤、结晶步骤3次，合并所得晶体，即得去羧基左氧氟沙星粗品1；

（2）重结晶：取去羧基左氧氟沙星粗品，加150倍重量的混合溶剂，加热至60℃搅拌使去羧基左氧氟沙星粗品溶解，过滤，滤液浓缩至2/5，置4℃冰箱放置2小时，析出晶体，过滤，晶体用混合溶剂洗涤若干次，合并滤液和洗液，浓缩至200ml，置4℃冰箱放置2小时，析出晶体，重复过滤、洗涤、结晶步骤3次，合并所得晶体，即得去羧基左氧氟沙星粗品2；

（3）重复步骤（2）1-2次，所得晶体，即为去羧基左氧氟沙星。

本发明方法的反应式如下式1所示；