[发明专利]孟鲁司特钠脂质体固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种脂质体固体制剂，具体涉及一种孟鲁司特钠脂质体固体制剂及其制法，包括片剂、颗粒和咀嚼片，属于医药技术领域。

背景技术

孟鲁司特钠，化学名为[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-[7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸钠，分子式C₃₅H₃₅C₁NNaO₃S，分子量608.18，结构式为：

孟鲁司特钠为白色或类白色结晶性粉末，无臭，有引湿性，易溶于乙醇、丙酮、乙酸乙酯中。

孟鲁司特是一种高特异性半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，它阻断半胱氨酰白三烯与受体间的相互作用，从而阻断气管对白三烯的反应，达到控制哮喘的目的。生物化学和药理学的生物测定显示，孟鲁司特对CysLT1受体有高度的亲和性和选择性。孟鲁司特能有效地抑制LTC4、LTD4和LTE4与CysLT1受体结合所产生LTC4，LTD4和LTE4的生理效应作用而无任何受体激动活性。孟鲁司特钠是孟鲁司特的钠盐，由于其独特的化学结构，它的口服生物利用度、临床疗效和安全性均优于以往同类药物。孟鲁司特钠适用于15岁及15岁以上成人哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿斯匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩。

孟鲁司特钠是由默沙东公司开发生产，是目前世界上最畅销的哮喘治疗药物。1998年以来已陆续在多个国家和地区上市，现有的剂型有片剂、颗粒和咀嚼片。

孟鲁司特钠的上市制剂，尤其是片剂采用一般生产工艺，湿法制粒，干燥时间长，温度不好控制，烘干过程造成含量下降，有关物质增加，制得的片剂稳定性很差，见光易变色、分解。

中国专利CN101732268A公开了一种孟鲁司特钠片剂的制备方法，采用干法制粒，直接压片，避免了湿法制粒造成的一些影响，但干法制粒比较复杂，对设备要求比较高，而且制得的片剂稳定性也并没有改善，同样见光易变色分解。

中国专利CN1961867A公开了一种孟鲁司特钠的颗粒剂，中国专利CN1287792C公开了一种孟鲁司特钠分散片，中国专利CN101773481A公开了一种含有孟鲁司特钠的咀嚼片，上述专利的制备均采用一般工艺制得，制得的制剂同样稳定性差，见光易变色分解。

脂质体(liposomes)最早是1965年被英国Banghan等作为研究生物膜的模型提出的。Banghan等发现，当磷脂分散在水中时形成多层囊泡，而且每一层均为脂质双分子层，各层之间被水相隔开。后来将这种由脂质双分子组成，内部为水相的闭合囊泡称为脂质体。

如果能将孟鲁司特钠制成脂质体，即通过脂质包裹孟鲁司特钠，则有望提高制剂的稳定性，提高其遇光的热稳定性，从而改进其储藏稳定性，降低对储藏条件的要求。

不过，制备脂质体的挑战在于选择适当的脂质体组成成分和制法。由于脂质体的性质如稳定性、包封率、起效时间、在体内的循环时间、生物利用度和毒副作用等与脂质体的组成直接地密切相关，而脂质体的组成与所要包封的药物性质直接地密切相关，因此，选择什么样的成分形成具有良好品质的将孟鲁司特钠脂质体是亟待解决的课题。

发明内容

本发明人经过长期认真地研究，发现可以将孟鲁司特钠、氢化大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80、甘露醇和大豆甾醇这六种材料按照特定比例制备成脂质体，再将该脂质体制备成固体制剂，从而完成本发明。

本发明提供的孟鲁司特钠脂质体品质优异，稳定性高，易于储藏，而且包封率高，生物利用度高，可解决脂质体的稳定性和包封率不佳的技术问题，获得了意想不到的制剂效果，从而提供了品质优良的脂质体固体制剂。

本发明的目的在于提供一种孟鲁司特钠脂质体及其固体制剂，通过将活性成分头孢特伦新戊酯与氢化大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80、甘露醇和大豆甾醇制备成脂质体，再和其它药用辅料混合制成脂质体固体制剂。

本发明提供的固体制剂不仅稳定性高，遇光热稳定，便于储藏，而且制备方法简单，包封率高，粒径均匀，药物在体内的保留时间长，毒副作用低。

一方面，本发明提供孟鲁司特钠脂质体，其由包括以下重量配比的组分的原辅料制成：

孟鲁司特钠                    5份

氢化大豆卵磷脂                15-30份

胆固醇                        8-20份

吐温80                        4-12份