[发明专利]一种头孢呋辛酯脂微球固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种脂微球制剂，具体涉及一种头孢呋辛酯脂微球固体制剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

头孢呋辛酯(Cefuroxime axetil，Ceftin)，化学名为(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，1-乙酰氧基乙酯，分子式：C₂₀H₂₂N₄O₁₀S，分子量为510.48，结构式如下：

头孢呋辛酯是半合成第二代头孢菌素类药物，是具有广谱抗菌活性头孢呋辛的前体药物，于1988年由葛兰素-威康公司推出，商品名为西力欣(CEFTIN)，国内仿制药品的商品名为新君灵。头孢呋辛酯对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌显示抗菌活性，具有广谱、杀菌力强、对β-内酰胺酶有内在稳定性，并有良好的人体药代动力学等特点。研究表明头孢呋辛酯的体外灭菌活性与它同若干关键靶向蛋白的结合抑制细胞壁的合成有关。

头孢呋辛酯为白色或微黄色白色粉末，稍有特殊气味，味苦，而且除了易溶于二氧六环，溶于甲醇外，仅微溶于乙醇，难溶于乙醚，极不易溶于水。为此，头孢呋辛酯上市的口服制剂有颗粒剂、片剂、胶囊剂、干混悬剂。由于头孢呋辛酯的溶解性较差，大部分上市制剂均存在溶出度低，生物利用度低的缺陷。因此，提供一种溶解性好，溶出度高的制剂成为当今研究的热点课题。

脂质体研究是当前一个十分活跃的领域，脂质体最早是指天然脂类化合物悬浮在水中形成的具有双层封闭结构的泡囊，现在也可以由人工合成的磷脂化合物来制备。20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用。近年来，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明。各种关于脂质体的研制大大丰富了制剂的可选类型，具体列举如下。

WO2005/065658公开了一种头孢呋辛酯颗粒，除了活性成分外，含有脂质体成分的脂肪酸蔗糖酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物和崩解剂等。但除了一定程度上掩盖头孢呋辛酯的苦味外，由于大分子糖类酯和共聚物的存在，其溶解性和稳定性并不令人满意，渗漏率高，而且生物利用率不高。

英国葛兰素集团有限公司申请的CN1421206A披露了一种组合物，该组合物包含颗粒状的头孢呋辛酯，这种颗粒用脂质或脂质混合物的完整包衣进行包衣，该包衣不溶于水中，再加入增甜剂和结构改善剂用于掩蔽口服给药时头孢呋辛酯的苦味。该专利技术中头孢呋辛酯包衣所用的主要材料为硬脂酸类水不溶性脂类，体外溶出较慢，制造工艺复杂。

WO2005/094791A1公开了用脂质或脂质混合物涂覆头孢呋辛酯来掩盖苦味的方法，为了降低在受热情况下活性成分分解和形成杂质的风险，要求脂质的熔点足够高，以免口服时在口腔即融化，但又不高到涂覆过程中活性成分本身熔化和/或化学降解，因此采用熔点介于30℃至80℃，优选40℃至70℃的脂质或脂质混合物，例如脂肪酸或其一元醇酯，固化油、脂肪、蜡、胆固醇、磷脂和甘油酯等。但该专利方法制得的头孢呋辛酯脂质体包封率不高，渗漏率高，同时头孢呋辛酯的溶解性并不理想，导致生物利用率不高。

中国专利CN1939305A公开了一种头孢呋辛酯脂质体及其制备方法，由头孢呋辛酯、大豆卵磷脂和胆固醇组成，三者重量比例为1∶2∶2，制得的脂质体提高了头孢呋辛酯的溶解性，但该专利制备方法较为繁琐，而且该脂质体的包封率较低，渗漏率高，稳定性不好。

如果能将头孢呋辛酯制成脂微球，则有望克服现有的头孢呋辛酯制剂存在的一系列问题，改善药物的溶解性、稳定性、渗出率，从而提高药物的溶出度和生物利用度，降低毒副作用，降低不良反应的发生率，改进治疗速度和治疗效果。

不过，制备脂微球的挑战在于选择适当的成分和制法。由于脂微球的性质如溶解性、稳定性、渗出率、包封率、在体内的循环时间、生物利用度和毒副作用等与脂微球的组成直接地密切相关，而脂质体的组成与所要包封的药物性质直接地密切相关，因此，选择什么样的成分形成具有良好品质的头孢呋辛酯脂微球是亟待解决的课题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够克服上述缺陷的头孢呋辛酯脂微球固体制剂，希望能够提高头孢呋辛酯的溶解性，从而有利于药物制剂的溶出，改善制剂的生物利用度，同时增加制剂的质量稳定性。