[发明专利]一种制备消旋尼古丁的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种消旋尼古丁(I)的制备方法，具体地说是一种从1-甲基-3-烟酰基-2-吡咯烷酮(NGD-1)或者其盐一锅法制备消旋尼古丁或其盐的方法。

背景技术

世界卫生组织早在20世纪90年代就在全球大力推广“尼古丁替代疗法”进行戒烟，帮助人们在生理和心理上克服对香烟的依赖。已有临床研究证明，尼古丁有望成为治疗老年痴呆症、帕金森症、抑郁症的有效药物。消旋尼古丁与天然(左旋)尼古丁具有本质上相似的药理学作用，只是在潜力和作用时间上略弱于左旋尼古丁，但消旋尼古丁的毒性大大低于左旋尼古丁。

目前市场上所用的左旋尼古丁主要来源于植物提取，因此受到了原材料、气候，以及周期等多方面因素的影响，而消旋尼古丁只能通过合成得到。

文献Journal of Organic Chemistry，1990，55(6)，1736-44；报道了从吡咯烷出发，经四步反应合成消旋尼古丁，如反应式1所示：

反应式1：

该文献中涉及到的叔丁基锂以及反应中的-120℃低温增加了工业化生产的难度，并且该方法的收率较低。

文献Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions I，2002(2)，143-154；报道了从烟酸出发，四步制备消旋尼古丁的方法，如反应式2所示：

反应式2：

该文献中所用到的格氏试剂同样限制了其在工业化上的应用。

而后，文献Synlett，2009(15)，2497-2499；报道了以3-吡啶甲醛为起始原料制备消旋尼古丁，如反应式3所示：

反应式3：

与上面类似，该方法仍不能从根本上克服消旋尼古丁难于工业化生产的问题。

文献Journal of Heterocyclic Chemistry，2009，46(6)，1252-1258；报道的制备消旋尼古丁的方法，如反应式4所示：

反应式4：

使用丁基锂在低温下对3-溴吡啶进行金属交换，同样存在不能规模化生产的缺点。

总之，现有制备消旋尼古丁的方法，不但所用试剂价格昂贵，而且往往采用低温反应，步骤多，反应周期长，每一步的分离纯化操作复杂，增加了生产成本，很难用于工业化生产。

发明内容

针对现有技术制备消旋尼古丁的不足，本发明的目的在于提出一种一锅法制备消旋尼古丁的方法，可用下面路线表示：

其中，M为钾(K)、钠(Na)或锂(Li)；

该方法成本低廉，操作简便，并且适用于工业化制备。所述的“一锅法”指的是多个反应在一台反应容器中进行，无需对中间体进行分离和提纯，只需最终对反应液进行分离提纯的方法。

为实现上述目的，本发明提供了一种制备消旋尼古丁的方法，包括如下步骤：

1)在反应容器中，1-甲基-3-烟酰基-2-吡咯烷酮(NGD-1)或其盐在合适的溶剂和合适的强酸存在下加热反应，在反应结束后，冷却，用碱调节至pH 7～8；

2)直接向上述反应容器中加入还原剂，反应毕，提纯产物得到消旋尼古丁。

在本发明的一个实施方案中，步骤1)中，所述的NGD-1的盐为钾盐、钠盐或锂盐。

在本发明的一个实施方案中，步骤1)中，所述的合适的溶剂指水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇和乙二醇单甲醚中的一种或几种的混合物。

在本发明的另一个实施方案中，步骤1)中，所述的合适的强酸为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、柠檬酸、酒石酸和马来酸中的一种或几种的任意比例混合物。

酸性加热的反应温度为50～300℃；强酸的用量是NGD-1或者NGD-1的盐0.1-100倍(摩尔比)。

在本发明的再一个实施方案中，步骤1)中，调节所用的碱为碱金属烷氧化物(例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾)、碱土金属氧化物、胺(如三乙胺、二异丙基乙基胺)、胺的金属盐(如NaHMDS、LDA)、氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化镁)、碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯)和碳酸氢盐(如碳酸氢钠)中的一种或几种的任意比混合物。优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钙和氢氧化镁中一种或几种的任意比例混合物。