[发明专利]一种二氢槲皮素的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种二氢槲皮素的合成方法，属于药物合成领域

背景技术

二氢槲皮素，英文名为：taxifolin，化学名为：3，3′，4′，5，7-五羟基二氢黄酮醇，别名有紫杉叶素；黄杉素；花旗松素；(2R，3R)-二氢槲皮素。它来源于松科植物落叶松、花旗松，金柳梅科植物纹母树，蔷薇科植物野黑樱，木材，龙牙草根，漆树科植物黄连木心材，唇形科植物安勃鞘蕊花叶。二氢槲皮素最早是由美国学者Kurth，Ervin F从花旗松树皮中提取出来。它是一种重要的生物黄酮，是一种强抗氧化剂，也可用作食品的防腐剂，在医药上用于提高红细胞的活性，以延缓人体的衰老。另外，二氢槲皮素对人体的循环系统疾病、缺血性心脏病、缺血性动脉硬化、肝活动障碍、眼科病、糖尿病等诸多疾病有较好的疗效。同时，它也是一种有用的医药中间体，可用于合成一系列二氢黄酮醇和黄烷醇类化合物。

目前关于二氢槲皮素的制备方法包括两大类：合成和提取。

提取方法主要有两种，一是从落叶松属植物中直接提取二氢槲皮素单体，另一种是从黄杞叶或土茯苓中提取二氢槲皮素的糖苷，然后水解。由于二氢槲皮素在植物中的含量较低，且提取方法对植物资源和溶剂的浪费均较大，因此上述的提取方法并不适合工业化生产。

而现有的部分化学合成方法已可有效的合成出二氢槲皮素。如以2，4，6-三羟基苯乙酮和3，4-二羟基苯甲醛为起始原料，应用AFO反应制成了二氢槲皮素。反应中先采用氯甲基甲基醚为保护基，分别保护2，4，6-三羟基苯乙酮和3，4-二羟基苯甲醛的羟基，然后二者反应得到查耳酮，再进行氧化关环，脱保护基得到产物。此工艺是合成二氢槲皮素的比较经典的方法，但是应用到了强致癌物质氯甲基甲基醚，而且2，4，6-三羟基苯乙酮市售价格比较贵，因此这条路线只能停留在实验室阶段，不适合进行工业化生产。

2000年Sang-sup Jew等利用了光延反应制备了具有旋光活性的二氢槲皮素，反应中应用3，4-二甲氧基肉桂酸甲酯为起始原料，通过sharpless试剂氧化，得到产物和芳基锂缩合，氧化，脱保护基，再进行分子内光延反应，最后脱甲基得到二氢槲皮素。此方法路线比较长，反应中用到的试剂比较多，价格比价贵，乙醚、偶氮二甲酸二乙酯比较危险，而其中也用到过钌酸四丙胺盐、AD-mix-a等这些市场上不易得的试剂，所以此工艺也只能停留在实验室阶段，不适合进行工业化生产。

Souhila Ghidouche等利用天然产物儿茶素为原料制备了二氢槲皮素。将儿茶素的羟基上苄基保护，分别经过氧化剂DDQ、氯重铬酸吡啶的作用下，最后脱苄基得到二氢槲皮素。此方法虽然路线简单但是总收率比较低，且原料儿茶素纯品不易得，因此该方法仍然不适合工业化生产。

发明内容

本发明提供一种二氢槲皮素的合成方法，主要解决了现有方法进行二氢槲皮素的制备成本高、不适合大规模工业化生产的问题。

本发明具体技术解决方案如下：

该二氢槲皮素的合成方法包括以下步骤：

1]制备2，4，6-三羟基苯乙酮吡喃醚

1.1]制备2，4，6-三羟基苯乙酮

取无水间苯三酚和乙腈，按照投料量1mol∶0.5～2.0mol，通过Hoesch反应，制备2，4，6-三羟基苯乙酮；

1.2]制备2，4，6-三羟基苯乙酮三吡喃醚

将步骤1.1制备所得的2，4，6-三羟基苯乙酮溶入溶剂中进行反应，反应过程中加入3，4-二氢吡喃和催化剂，反应温度为20～80℃，反应完成后生成2，4，6-三羟基苯乙酮二吡喃醚；所述2，4，6-三羟基苯乙酮、3，4-二氢吡喃和催化剂的投料量比为1mol∶2.0～6.0mol∶0.2～0.6mol；所述溶剂的体积为2，4，6-三羟基苯乙酮质量的的5～50倍；反应终点由TLC检测；

上述步骤1.2中2，4，6-三羟基苯乙酮、3，4-二氢吡喃∶催化剂投料量比以1∶3.0～4.5mol∶0.3～0.48mol为佳，反应温度以20-50℃为佳；溶剂为二氯甲烷、四氯化碳、氯仿或甲苯，以二氯甲烷为佳；催化剂为甲苯磺酸吡啶盐、对甲苯磺酸、Reillex425、SO₃H离子交换树脂或K-10粘土三苯基磷，以甲苯磺酸吡啶盐为最佳；

2]制备3，4-二羟基苯甲醛二吡喃醚