[发明专利]（S）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及(S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷衍生物的制备，具体涉及(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，属于化学合成领域。 

背景技术

奥拉西坦(oxiracetam)，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，该药于1987年在意大利上市，奥拉西坦是由两种异构体(S)-奥拉西坦((S)-oxiracetam)和(R)-奥拉西坦((R)-oxiracetam)组成的消旋体。关于奥拉西坦的报道，公开其是一种合成的羟基氨基丁酸(GABOB)环状衍生物，能促进脑内ATP，促进乙酰胆碱合成并增强神经兴奋的传导，对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用，可以增强记忆，提高学习能力，是治疗阿尔茨海默型痴呆(AD)、脑血管性痴呆(VD)等病症的有效药物之一。 

关于合成(S)-奥拉西坦的报道，美国专利4,797,496和WO 93/06826公开了制备(S)-oxiracetam的方法，该文献中公开的方法包括从手性β-羟基丁内酯获得手性3，4-环氧丁酸酯，使所得产物与N保护的甘氨酰胺反应，并使所得产物进行N脱保护，然后经环化得到旋光纯oxiracetam，该方法的步骤相对较少，但是由于手性3，4-环氧丁酸酯合成收率极低而造成该方法成本高。美国专利US4173569述及了另一种(s)-奥拉西坦的合成方法：以(s)-γ-氨基-β-羟基丁酸为起始原料，经硅烷化试剂保护羟基，环合后的产物与卤代乙酸乙酯反应，反应产物经脱保护基，氨解，最后得到目标化合物；此种制备方法不适合于工业化规模生产，使用保护基对羟基进行保护会增加反应步骤，浪费原料，耗时较长，增加成本，使总收率降低。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种成本低、收率高的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法。 

本发明目的是通过以下技术方案实现的： 

(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：采用甘氨酸乙酯盐酸盐与(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯为原料在醇溶剂和加入碳酸氢钠调节成的碱性条件下反应，经过滤、用无机醇洗涤、浓缩再经萃取、分离通入氨水制得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品和粗品的纯化处理；所述甘氨酸乙酯 盐酸盐先要加入乙醚中，在0～-10℃下通入氨气，使甘氨酸乙酯盐酸盐游离成甘氨酸乙酯，所述甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为1mol∶1000～1500ml∶1～1.5mol；所述各物料的用量比例以摩尔比计为甘氨酸乙酯∶碳酸氢钠∶(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯＝1∶0.8～1.3∶1～1.5，所述醇溶剂的用量为碳酸氢钠的5～10倍，以重量份计。 

本发明对甘氨酸乙酯盐酸盐的游离处理过程中，为了更进一步充分地游离得到甘氨酸乙酯，其通入氨气的温度优选为0～-5℃。 

具体地说，本发明对甘氨酸乙酯盐酸盐的游离处理是将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚中，冰冷至-2℃～-3℃，通入氨气，过滤、将滤液浓缩得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为1mol∶1395ml∶1.3mol。 

为了使得反应物和产物易于溶解以及反应完成后的处理方便，本发明醇溶剂优选为无水甲醇或无水乙醇；本发明(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯优选采用(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯。 

为了进一步提高收率以及更利于纯化处理，本发明各物料的用量比例以摩尔比计优选为甘氨酸乙酯∶碳酸氢钠∶(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯＝1∶1∶1.2，无水乙醇的用量为碳酸氢钠的5.3倍。 

更具体地说，本发明(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品的制备是先将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚中，冰冷至-2℃～-3℃，通入氨气，过滤、将滤液浓缩得甘氨酸乙酯；然后加入无水乙醇，碳酸氢钠和滴加入(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯，所述滴加(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯的时间为2～2.5小时，控制pH为8～9，反应温度为65～70℃，反应15～30小时；过滤、将滤液用甲醇或乙醇充分洗涤、浓缩，浓缩物溶于水中，再加入4倍滤液重量的氯仿进行萃取，水相浓缩后柱层析分离得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯；最后再加入浓氨水，在20～30℃下反应5～8小时；所述甘氨酸乙酯∶碳酸氢钠∶(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯＝1∶0.8～1.3∶1～1.5，所述无水乙醇的用量为碳酸氢钠重量的5～10倍。