[发明专利]单磺酰哌嗪的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类药物中间体的制备方法，具体属于单磺酰哌嗪的合成方法。

背景技术

哌嗪衍生物是一类非常重要的药物中间体，广泛应用于抗疟、抗菌、抗结核、抗真菌、抗病毒、抗癌等药物的合成和研究中。单磺酰哌嗪作为单取代哌嗪的一类，由于其特殊的结构已成为众多药物合成中的关键中间体，因此，合成单磺酰哌嗪具有非常重要的药学价值和经济价值。

目前，文献(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2010，20(1)，375-379)和专利(US2006135764，US6878700，US2007167437)报道的单磺酰哌嗪的合成方法是经过三步反应完成的。其反应过程是：先将哌嗪的一个氨基用叔丁氧羰基保护，然后与磺酰化试剂反应，再经过水解脱去叔丁氧羰基制得单磺酰哌嗪。

第一步反应：

第二步反应：

第三步反应：

此方法合成路线较长，操作繁琐，成本较高，由此可见，合成单磺酰哌嗪的方法需要进一步改进。

发明内容

本发明旨在提供一种单磺酰哌嗪的合成方法，该方法合成路线短，而且反应条件温和，实验操作简便，适合于工业化生产。

本发明提供一种单磺酰哌嗪的合成方法，

反应方程式：

式中：R＝Me，Et，Ph，Ar

合成步骤包括：将哌嗪溶于有机溶剂中，冰水浴冷却至0℃，然后滴加取代的磺酰氯与有机溶剂配制的溶液，控制滴加速度使反应体系的温度保持在5℃以下，滴加完毕后继续低温搅拌反应3h，反应结束；过滤除去反应生成的固体哌嗪盐酸盐，然后减压回收有机溶剂，残留物用乙醚洗涤得单磺酰哌嗪。

合成步骤中，哌嗪的用量是取代的磺酰氯摩尔数的两倍；

所述的有机溶剂是乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、甲醇或甲苯等，优选二氯甲烷。

优点和效果：

该方法采用一步合成法，路线短；而且反应条件温和，实验操作简便，收率达66-79％，比现有的合成方法更为经济合理，适合于工业化生产。

具体实施方式

下述实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明。

实施例1

1-甲基磺酰哌嗪的合成

将17.2g(0.2mol)哌嗪溶于200mL的二氯甲烷中，冰水浴冷却至0℃，然后滴加11.45g(0.1mol)甲基磺酰氯与100mL二氯甲烷配制的溶液，控制滴加速度使反应体系的温度保持在5℃以下，大约1h滴加完毕，继续低温搅拌反应3h，反应结束。过滤除去反应生成的固体——哌嗪盐酸盐，然后减压回收二氯甲烷，残留物中加入50mL乙醚，搅拌，析出白色固体，过滤得1-甲基磺酰哌嗪11.7g，收率：71.3％。

¹H-NMR(300MHz，δppm，CDCl₃)：1.65(br，1H)，2.77(s，3H)，2.95(t，4H)，3.17(t，4H).

实施例2

1-乙基磺酰哌嗪的合成

将17.2g(0.2mol)哌嗪溶于200mL的二氯甲烷中，冰水浴冷却至0℃，然后滴加12.85g(0.1mol)乙基磺酰氯与100mL二氯甲烷配制的溶液，控制滴加速度使反应体系的温度保持在5℃以下，大约1h滴加完毕，继续低温搅拌反应3h，反应结束。过滤除去反应生成的固体——哌嗪盐酸盐，然后减压回收二氯甲烷，残留物中加入50mL乙醚，搅拌，析出白色固体，过滤得1-乙基磺酰哌嗪11.9g，收率：66.8％。

¹H-NMR(300MHz，δppm，CDCl₃)：1.36(t，3H)，1.80(br，1H)，2.93(m，6H)，3.25(t，4H).

实施例3

1-苯磺酰哌嗪的合成

将17.2g(0.2mol)哌嗪溶于200mL的二氯甲烷中，冰水浴冷却至0℃，然后滴加17.66g(0.1mol)苯磺酰氯与100mL二氯甲烷配制的溶液，控制滴加速度使反应体系的温度保持在5℃以下，大约1h滴加完毕，继续低温搅拌反应3h，反应结束。过滤除去反应生成的固体——哌嗪盐酸盐，然后减压回收二氯甲烷，析出白色固体，加入50mL乙醚搅拌成糊状，过滤得1-苯磺酰哌嗪17.1g，收率：75.6％。