[发明专利]一种拆分布洛芬的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物布洛芬[2-(4-异丁基苯基)丙酸]的拆分方法。属化工和化学医药领域。

背景技术

S(+)-布洛芬[S(+)-ibuprofen]系S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸的通用名，其结构式为：

分子式：C₁₃H₁₈O₂

分子量：206.28

布洛芬是一种非甾体类消炎镇痛药物，与阿司匹林相比.具有更强的解热、消炎和镇痛作用，且副作用则小得多。自20世纪70年代末上市以来。布洛芬获得了迅速发展。现已成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药之一。右旋布洛芬为布洛芬的S构型的光学异构体，大量研究表明，右旋布洛芬和布洛芬的疗效相同，但使用剂量小，且安全性和药物动力学性能皆优于布洛芬，右旋布洛芬的市场有望在未来进一步增长。目前，已有很多关于布洛芬拆分的报道，但大多是利用L-赖氨酸、葡辛胺、葡甲胺等作为拆分试剂，在有机溶剂中进行多次重结晶来制备右旋布洛芬，操作繁琐，收率低，右旋布洛芬的光学纯度很难达到理想水平。因此，需要开发一种简便的布洛芬的拆分方法。

发明内容

本发明的目的在于利用酶作催化剂，力求得到一种操作简单、反应条件温和、易于得到高纯度产品、可被工业化放大生产的拆分布洛芬的方法。

本发明按照下述方法实现：

以消旋布洛芬甲酯为原料，以Novozym 435为催化剂，加入一定量的有机溶剂作为反应介质，在0℃至70℃下与正丁醇反应12h至72h，反应完毕后，利用柱层析的方法得到S(+)-布洛芬甲酯。

上步得到的S(+)-布洛芬甲酯在无机酸的催化下水解得到S(+)-布洛芬，收率为40％-50％，光学纯为90％ee至93％ee。

S(+)-布洛芬甲酯                        S(+)-布洛芬

具体而言，本发明提供的拆分式I所示的S(+)-布洛芬的方法，包括下述步骤：

1)以(R，S)-布洛芬甲酯为原料，以固定化脂酶为催化剂，与醇进行不对称酯交换反应，然后经后处理得到S(+)-布洛芬甲酯；

2)将步骤1得到的S(+)-布洛芬甲酯在无机酸的催化下水解得到S(+)-布洛芬；

其中，步骤1中，所述固定化脂酶为Novozym 435。

步骤1中，所述醇为正丁醇。

步骤1中，不对称酯交换反应溶剂选自二氧六环、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正庚烷和石油醚中的一种或多种，优选二氧六环。

步骤1中所述的不对称酯交换反应中，(R，S)-布洛芬甲酯与固定化酶的质量比为1∶4～5∶1，优选为2∶1。

步骤1中所述的不对称酯交换反应中，(R，S)-布洛芬甲酯与正丁醇的摩尔比为1∶8～2∶1，优选1∶0.8。

步骤1中，所述不对称酯交换反应在0℃～70℃下进行，优选39℃。

步骤1中，所述不对称酯交换反应时间为12h～72h，优选20h。

步骤1中，所述后处理为对反应产物进行柱层析。

步骤2中，所述无机酸为稀硫酸或稀盐酸，优选体积百分比为5％的稀硫酸。

本发明利用消旋布洛芬甲酯为原料，先以脂酶为催化剂，和正丁醇进行不对称酯交换反应，其中，R构型的布洛芬甲酯转化为布洛芬丁酯，而S构型的布洛芬不发生酯交换反应。将得到S(+)-布洛芬甲酯进行水解，最后得到目标化合物S(+)-布洛芬，一次拆分后的光学纯为93％ee。

本发明的有益效果为：

1)本发明之所以选择酯交换反应，是因为，若用布洛芬与正丁醇直接酯化，会释放大量水，水会影响酶的催化活性。而酯交换反应释放的是甲醇，虽然也会对酶的催化活性带来不利影响，但在浓度较低的情况下，酶回收利用10次以上，活力依然没有明显降低。

2)本发明利用酶催化剂的空间选择性，通过不对称酯交换反应和水解反应得到S(+)-布洛芬，一次拆分后的光学纯可达90％以上；所用的固定化酶Novozym 435热稳定性好，容易购买，并可以回收利用，大大降低了生产成本，也减少了“三废”污染；反应收率高，操作简单，可以大规模工业化生产。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

固定化酶Novozym 435购自：丹麦诺维信公司公司；

消旋布洛芬甲酯购自：百灵威科技有限公司公司；

实施例1  S(+)-布洛芬甲酯的制备