[发明专利]喷昔洛韦的制备方法

权利要求书

1. 喷昔洛韦的制备方法，依次包括如下步骤：

第一步，以2-氨基-6-氯嘌呤为原料，在无水醚类溶剂中和催化剂的催化下，将2-氨基-6-氯嘌呤与Boc酸酐在常温下反应4~8h，得产物2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9H-9-叔丁氧羰基嘌呤，2-氨基-6-氯嘌呤与催化剂的摩尔比为8~12:1， Boc酸酐与2-氨基-6-氯嘌呤的摩尔比为2~6:1，无水醚类溶剂与2-氨基-6-氯嘌呤的重量比为40~50:1；

第二步，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9H-9-叔丁酯基嘌呤在弱碱条件下于50~60℃，以低分子醇为溶剂，反应2~4h后，以4~6M无机酸中和至pH=7，制得2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9H-9-叔丁酯基嘌呤与弱碱的摩尔比为1：2~5，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9H-9-叔丁酯基嘌呤与低分子醇的重量比为1：10~20； 

第三步，2-（羟甲基）丁烷-1,4-二醇在对甲苯磺酸催化下，于无水醚类溶剂中与2,2-二甲基丙烷在室温下反应6~12h，加入弱碱，蒸馏除去醚类溶剂，得5-（2-羟乙基）-2,2-二甲基-1,3-二恶烷；2-（羟甲基）丁烷-1,4-二醇与2,2-二甲基丙烷的摩尔比为:1：1~2，2-（羟甲基）丁烷-1,4-二醇与对甲苯磺酸的摩尔比为1：0.03~0.07，2-（羟甲基）丁烷-1,4-二醇与无水醚类溶剂的重量比为1：1.5~2.5，2-（羟甲基）丁烷-1,4-二醇与弱碱的摩尔比为1:1~2；

第四步，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤在Mitsunobu反应条件下于无水醚类溶剂中与5-（2-羟乙基）-2,2-二甲基-1,3-二恶烷在室温下偶联，得到N9位的中间体2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9-[2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基]嘌呤，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤与5-（2-羟乙基）-2,2-二甲基-1,3-二恶烷的摩尔比为：1：1~1.2，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤与Mitsunobu反应条件中所用试剂1偶氮二碳酸酯的摩尔比为1：1~1.2，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤与Mitsunobu反应条件中所用试剂2有机磷化合物的摩尔比为1：1~1.2，所用Mitsunobu试剂1偶氮二碳酸酯与所用Mitsunobu试剂2有机磷化合物的摩尔比为1：1，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤与无水醚类溶剂的重量比为1：8~16；

第五步，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9-[2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基]嘌呤在醚类溶剂中，在H⁺摩尔浓度为2M无机酸水溶液存在下，加热回流1~3h后，减压蒸馏除去溶剂，用5%~15%的无机碱水溶液中和至中性，析出的固体即是喷昔洛韦，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9-[2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基]嘌呤与无机酸水溶液中H⁺的摩尔比为1：2~6，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9-[2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基]嘌呤与醚类溶剂的重量比1:2~5。

2. 根据权利要求1所述的喷昔洛韦的制备方法，其特征在于第一步、第三步、第四步和第五步中所用的醚类溶剂是乙醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。

3. 根据权利要求1所述的喷昔洛韦的制备方法，其特征在于第一步中所用的催化剂为4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或1-羟基苯并三氮唑。

4. 根据权利要求1所述的喷昔洛韦的制备方法，其特征在于第二步中所用的低分子醇为甲醇、乙醇或异丙醇。

5. 根据权利要求1所述的喷昔洛韦的制备方法，其特征在于第二步中所用的弱碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钾；第三步中所用的弱碱为三乙胺或氨水；第五步中所用的5%~15%的无机碱水溶液为氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。

6. 根据权利要求1所述的喷昔洛韦的制备方法，其特征在于第二步和第五步中所用的无机酸为盐酸或硫酸。

7. 根据权利要求1所述的喷昔洛韦的制备方法，其特征在于第四步中Mitsunobu反应条件中所用试剂1偶氮二碳酸酯为偶氮二碳酸二乙酯、偶氮二碳酸二异丙酯、偶氮二碳酸二对硝基苄酯、偶氮二碳酸二对氯苄酯或偶氮二碳酸二苄酯；Mitsunobu反应条件中所用试剂2有机磷化合物为三苯基膦、三丁基膦或三环己基膦。