[发明专利]喷昔洛韦的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有抗病毒活性的嘌呤衍生物喷昔洛韦的制备方法。

背景技术

合成喷昔洛韦通常以2-氨基-6-氯嘌呤(ACP)为原料与烷基卤代物在碱性条件下进行偶联， 但是由于2-氨基-6-氯嘌呤在一般有机溶剂中溶解性很差并且具有多个官能团给合成过程带来很多问题，其中最具困难的是咪唑环上N7位和N9位的选择性的问题。通常在碱性条件下N7位和N9位上烷基化是同时发生的，而且N-9/N-7 的比率一般是小于6:1的，为了得到N9位的产物必须通过仔细柱层析的方法将N7位副产物分离出去。为了提高N-9/N-7 的比率，一些研究方法相继被报道出来，比如：Geen 等报道以2-氨基-6-碘嘌呤为起始原料可将N-9/N-7 的比率提高到9:1，另外通过改变侧链结构也可以提高N9位产物的比率。最近，Toyokuni等提出以5-(2-溴乙基)2-苯基-1,3-二氧戊环为侧链与2-氨基-6-氯嘌呤偶联得到产率为94%的N9位产物。但是，以上的方法N7位副产物仍然需要通过柱层析方法除去，降低了N9位产物的产率，不适合大生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种路线短、高收率、成本低和产品质量稳定的制备喷昔洛韦的方法。

本发明的喷昔洛韦的制备方法，依次包括如下步骤： 

第一步，以2-氨基-6-氯嘌呤为原料，在无水醚类溶剂中和催化剂的催化下，将2-氨基-6-氯嘌呤与Boc酸酐在常温下反应4~8h，得产物2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9H-9-叔丁氧羰基嘌呤，2-氨基-6-氯嘌呤与催化剂的摩尔比为8~12:1， Boc酸酐与2-氨基-6-氯嘌呤的摩尔比为2~6:1，无水醚类溶剂与2-氨基-6-氯嘌呤的重量比为40~50:1；

第二步，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9H-9-叔丁酯基嘌呤在弱碱条件下于50~60℃，以低分子醇为溶剂，反应2~4h后，以4~6M无机酸中和至pH=7，制得2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9H-9-叔丁酯基嘌呤与弱碱的摩尔比为1：2~5，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9H-9-叔丁酯基嘌呤与低分子醇的重量比为1：10~20； 

第三步，2-（羟甲基）丁烷-1,4-二醇在对甲苯磺酸催化下，于无水醚类溶剂中与2,2-二甲基丙烷在室温下反应6~12h，加入弱碱，蒸馏除去醚类溶剂，得5-（2-羟乙基）-2,2-二甲基-1,3-二恶烷；2-（羟甲基）丁烷-1,4-二醇与2,2-二甲基丙烷的摩尔比为:1：1~2，2-（羟甲基）丁烷-1,4-二醇与对甲苯磺酸的摩尔比为1：0.03~0.07，2-（羟甲基）丁烷-1,4-二醇与无水醚类溶剂的重量比为1：1.5~2.5，2-（羟甲基）丁烷-1,4-二醇与弱碱的摩尔比为1:1~2；

第四步，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤在Mitsunobu反应条件下于无水醚类溶剂中与5-（2-羟乙基）-2,2-二甲基-1,3-二恶烷在室温下偶联，得到N9位的中间体2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9-[2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基]嘌呤，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤与5-（2-羟乙基）-2,2-二甲基-1,3-二恶烷的摩尔比为：1：1~1.2，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤与Mitsunobu反应条件中所用试剂1偶氮二碳酸酯的摩尔比为1：1~1.2，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤与Mitsunobu反应条件中所用试剂2有机磷化合物的摩尔比为1：1~1.2，Mitsunobu反应条件中所用试剂1偶氮二碳酸酯与Mitsunobu反应条件中所用试剂2有机磷化合物的摩尔比为1：1，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤与无水醚类溶剂的重量比为1：8~16；

第五步，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9-[2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基]嘌呤在醚类溶剂中，在H⁺摩尔浓度为2M无机酸水溶液存在下，加热回流1~3h后，减压蒸馏除去溶剂，用5%~15%的无机碱水溶液中和至中性，析出的固体即是喷昔洛韦，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9-[2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基]嘌呤与无机酸水溶液中H⁺的摩尔比为1：2~6，2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9-[2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基]嘌呤与醚类溶剂的重量比1:2~5。

具体合成路线如下:

本发明制备方法中：