[发明专利]一锅法制备辛伐他汀的方法

说明书

发明领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一锅法制备辛伐他汀的方法。 

技术背景

一些六氢萘衍生物，如洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀和辛伐他汀都是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶的强效抑制剂，并被广泛用于治疗高胆固醇血症、高脂血症等。具体而言，式(I)的辛伐他汀疗效显著，因其副作用小，且在胃中的吸收率高。同时，已有报道称，辛伐他汀通过推迟Ab42(一种与阿尔茨海默氏病爆发有关的β-淀粉样蛋白)的产生而预防并降低阿尔茨海默氏病(AD)的风险。 

辛伐他汀及其中间体的合成方法公开文献较多，其中多是以洛伐他汀为起始物料经过中间体(3R，5R)-7-((1S，3R，7S，8S)-1，2，3，7，8，8a-六氢-1-羟基-3，7-二甲基萘-8-基)-3，5-二羟基庚酸(下文用SIM01表示)，但文献报道均经过多步反应制得，每一步都需经过繁琐的后处理，成本高，且收率也会大大降低，不宜工业生产等问题。 

辛伐他汀目前在各国均有大量的制药厂家上市，因此研发一条产率高，步骤少，操作简便易于工业化的路线将在激烈的市场竞争中保持强有力的成本优势。在工业生产中，一锅法反应是一种非常具有前景的有机合成方法，一锅法反应 中的多步反应不经中间体的分离，直接获得结构复杂的分子，这样的反应显然经济上和环境友好上较为有利，是制药公司为了控制生产成本首选的生产方法，非常具备工业价值。 

发明内容

本发明采用一种新的制备辛伐他汀的方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。本发明采用“一锅反应”制得辛伐他汀，使得工艺大大简化，操作简便，成本降低，收率高，并且其羟基保护基采用了三甲基氯硅烷，使得酸洗时，保护基即能脱去，节约成本，操作简单，收率高。 

本发明的制备辛伐他汀的方法，如反应式一所示，以(4R，6R)-4-羟基-6-(2-((1S，2S，6R，8S，8aR)-8-羟基-2，6-二甲基-1，2，6，7，8，8a-六氢萘-1-基)-乙基)-四氢吡喃-2-酮(下文用SIM02表示)为原料，到辛伐他汀采用一锅反应制得。 

反应式一： 

SIM02先在有机溶剂中和一种硅烷化试剂进行硅烷化反应；再和一种如结构式(II)所示的化合物反应； 

其中，n＝1或2，当n＝1时，X为Cl，Br，I，OH，或OP(R¹)₃X¹；R¹为甲基，乙基，丙基，正丁基，异丁基或苯基； 

X¹为F，Cl，Br，或I； 

当n＝2时，X为O； 

最后加入一定量的无机酸或有机酸进行去硅烷基，得到辛伐他汀。。 

其中，原料SIM02可以以其他方式制得，也可以通过SIM01在有机溶剂中加热直接关环得到，如反应式二所示。从SIM01到目标产物辛伐他汀也采用一锅法制得，具体包含下列操作： 

反应式二： 

a)向有机溶剂中加入SIM01，加热关环得到SIM02； 

b)将步骤(a)所得反应液加入硅烷化试剂进行硅烷化反应； 

c)向步骤(b)所得反应液中加入一种如结构式(II)所示的化合物继续反应； 

d)将步骤(c)所得反应液加入一定量的无机酸或有机酸，搅拌，去硅烷基， 

得到辛伐他汀。 

在某些实施例，步骤(a)中所述的有机溶剂为C_1-4卤代烷烃，乙醚，甲苯，二甲苯，乙酸乙酯，甲醇或其组合，在一些实施例，步骤(a)中所述的有机溶剂为二氯甲烷，甲苯，二甲苯，乙酸乙酯，甲醇或其组合，在一些实施例，步骤(a)中所述的有机溶剂为甲苯。 

在某些实施例，步骤(a)中的反应温度为0～145℃，30～110℃，或为该有机溶剂的沸点。 

在某些实施例，步骤(b)中的所述硅烷化试剂为三甲基氯硅烷，叔丁基二甲 基氯硅烷，二甲基苯基氯硅烷，或三乙基氯硅烷，或其组合；在一些实施例，所述硅烷化试剂为三甲基氯硅烷。 

在某些实施例，步骤(b)的硅烷化反应在一种碱A条件下进行，其中，在某些实施例中，所述碱A为三乙胺，咪唑，二甲苯胺，吡啶，N-甲基吗啉，N-甲基吡咯或其组合，在某些实施例中，所述碱A为三乙胺。