[发明专利]一锅法制备辛伐他汀的方法

权利要求书

1.一种制备辛伐他汀的方法，以(4R，6R)-4-羟基-6-(2-((1S，2S，6R，8S，8aR)-8-羟基-2，6-二甲基-1，2，6，7，8，8a-六氢萘-1-基)-乙基)-四氢吡喃-2-酮为原料，采用一锅反应制得。

2.根据权利要求1所述的方法，(4R，6R)-4-羟基-6-(2-((1S，2S，6R，8S，8aR)-8-羟基-2，6-二甲基-1，2，6，7，8，8a-六氢萘-1-基)-乙基)-四氢吡喃-2-酮先和一种硅烷化试剂进行硅烷化反应；再和一种如式(II)所示的化合物反应；

其中，n＝1或2，当n＝1时，X为Cl，Br，I，OH，或OP(R¹)₃X¹；

R¹为甲基，乙基，丙基，正丁基，异丁基或苯基；

X¹为F，Cl，Br，或I；

当n＝2时，X为O；

最后加入一定量的无机酸或有机酸，搅拌，去硅烷基，得到辛伐他汀。

3.根据权利要求1或2所述的方法，(4R，6R)-4-羟基-6-(2-((1S，2S，6R，8S，8aR)-8-羟基-2，6-二甲基-1，2，6，7，8，8a-六氢萘-1-基)-乙基)-四氢吡喃-2-酮可以通过(3R，5R)-7-((1S，3R，7S，8S)-1，2，3，7，8，8a-六氢-1-羟基-3，7-二甲基萘-8-基)-3，5-二羟基庚酸直接关环得到。

4.根据权利要求3所述的方法，从(3R，5R)-7-((1S，3R，7S，8S)-1，2，3，7，8，8a-六氢-1-羟基-3，7-二甲基萘-8-基)-3，5-二羟基庚酸到目标产物辛伐他汀，采用一锅反应，包括下述操作：

a)向有机溶剂中加入(3R，5R)-7-((1S，3R，7S，8S)-1，2，3，7，8，8a-六氢-1-羟基-3，7-二甲基萘-8-基)-3，5-二羟基庚酸，加热关环；

b)将步骤(a)所得反应液加入硅烷化试剂进行硅烷化反应；

c)向步骤(b)所得反应液中加入一种如权利要求2中的式(II)所示的化合物继续反应；

d)将步骤(c)所得反应液加入一定量的无机酸或有机酸，搅拌，去硅烷基，得到目标产物辛伐他汀。

5.根据权利要求4所述的方法，其中步骤(a)中所述的有机溶剂为C1-4卤代烷烃，乙醚，甲苯，二甲苯，乙酸乙酯或其组合，加热温度为0～145℃或30～110℃，或为该有机溶剂的沸点。

6.根据权利要求4或5任一所述的方法，所述硅烷化试剂为三甲基氯硅烷，叔丁基二甲基氯硅烷，二甲基苯基氯硅烷，三乙基氯硅烷或其组合；所述硅烷化反应在一种碱A进行，其中，碱A为三乙胺，咪唑，二甲苯胺，吡啶，N-甲基吗啉，N-甲基吡咯或其组合。

7.根据权利要求6所述的方法，硅烷化反应温度为70-110℃或70-90℃或78-82℃。

8.根据权利要求6所述的方法，所述硅烷化试剂为三甲基氯硅烷。

9.根据权利要求4或5或6任一所述的方法，与式(II)的反应在一种碱B条件下进行，其中，碱B为三乙胺，咪唑，二甲苯胺，吡啶，N-甲基吗啉，N-甲基吡咯或其组合。

10.根据权利要求4所述的方法，所述无机酸为盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸或高氯酸，或其组合；所述有机酸为乙酸，草酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，丙二酸，己二酸，苹果酸，2-羟基丙酸，苯磺酸，苯甲酸，丁酸，乙磺酸，甲酸，庚酸，己酸，月桂酸，苹果酸，丙二酸，甲磺酸，烟酸，硝酸，油酸，棕榈酸，3-苯基丙酸，苦味酸，特戊酸，丙酸，硬脂酸，硫氰酸，对甲苯磺酸，十一酸，或戊酸，或其组合。

11.根据权利要求6所述的方法，其中步骤(a)中的(3R，5R)-7-((1S，3R，7S，8S)-1，2，3，7，8，8a-六氢-1-羟基-3，7-二甲基萘-8-基)-3，5-二羟基庚酸与步骤(b)中的碱A及硅烷化试剂三者摩尔之比为1∶1～5∶1.1～2或为1∶1.5～3∶1.2～1.5或为1∶1.5∶1.2。