[发明专利]一种制备芒果苷元的方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种制备芒果苷元的方法。

背景技术

芒果苷元，学名为1，3，6，7-四羟基双苯吡酮，英文名为Norathyriol，是存在于芒果叶和扁桃叶中的药理活性成分芒果苷的苷元，化学结构式如式I所示：

现代药理学研究表明，芒果苷元作为蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的强效抑制剂，具有显著的降低动物血糖作用、降尿酸作用、抗痛风作用以及抗肿瘤活性作用，在有关蛋白酪氨酸磷酸酶1B功能异常的相关疾病如糖尿病、痛风、肥胖等代谢综合症以及肿瘤的治疗中有着潜在的广泛应用。此外，芒果苷元还是合成天然活性芒果苷类化合物和芒果苷元结构衍生物的重要中间体，芒果苷类化合物和芒果苷元结构衍生物的药理学研究结果表明其具有对血管紧张素转换酶抑制活性，有成为抗高血压药物应用前景。因此，无论从芒果苷元本身的药理活性上还是从其用途上来说，芒果苷元都具有及其重要的作用。

目前，芒果苷元的获得基本上是从芒果叶和扁桃叶中提取纯化得到，如中国专利CN200810196777.4公开了芒果苷元及其制备纯化方法和应用，但是芒果叶和扁桃叶中芒果苷元和芒果苷含量很少，这种提取纯化方法的芒果苷元制备量远不能满足目前以及将来的需要，因此采用化学合成法制备大量的芒果苷元具有重要意义。有文献报道了一种合成芒果苷元的化学合成方法，但该方法合成收率极低，只有7％左右，且合成原料来源非常受限，使得化学合成法不能广泛应用与芒果苷元的制备中。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种制备芒果苷元的方法，使得该方法采用化学合成工艺制备芒果苷元，并且提高芒果苷元的合成收率。

本发明所述一种制备芒果苷元的方法，包括：

步骤1、2-卤代-4，5-二甲氧基苯甲酸与1，3，5-三甲氧基苯进行付克酰化反应，生成具有式IV结构的化合物；

步骤2、式IV化合物进行选择性脱甲基反应，生成具有式V结构的化合物；

步骤3、式V化合物进行环合反应，生成具有式VI结构的化合物；

步骤4、式VI化合物进行完全脱甲基反应，生成芒果苷元；

其中，式IV和式V中的X为卤素。

本发明以2-卤代-4，5-二甲氧基苯甲酸与1，3，5-三甲氧基苯为原料合成芒果苷元，其中所述2-卤代-4，5-二甲氧基苯甲酸优选为2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酸、2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸或2-碘-4，5-二甲氧基苯甲酸；步骤1所述付克酰化反应、步骤2所述选择性脱甲基反应和步骤4所述完全脱甲基反应的反应溶剂均为烃类溶剂或卤代烃类溶剂，所述烃类溶剂优选为石油醚、环己烷、苯或甲苯，卤代烃类溶剂优选为氯仿、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或四氯乙烯。此外，步骤2所述选择性脱甲基反应还能够以乙酸乙酯或乙腈为溶剂。

步骤1的付克酰化反应以氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、五氧化二磷、多聚磷酸、三氟化硼、无水三氯化铝或无水氟化氢为催化剂，将如式II结构的2-卤代-4，5-二甲氧基苯甲酸上的羧基与如式III结构的1，3，5-三甲氧基苯苯环上的氢缩合，生成具有式IV结构的芳酮类化合物。其中，反应温度为80-120℃，催化剂的用量至少是合成原料总用量的2倍，用量以摩尔计。反应方程式如下：

步骤2中，式IV化合物在0-80℃以及催化剂催化下选择性脱去羰基邻位的一个甲基制得具有式V结构的化合物，其中式IV化合物与作为催化剂的三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼或无水三氯化铝的摩尔比为1∶1-1.25，反应方程式如下：