[发明专利]α-(氨甲基)-4-羟基-1,3-苯二甲醇的制备方法及其中间体

说明书

技术领域

本发明具体的涉及α-(氨甲基)-4-羟基-1，3-苯二甲醇的制备方法及其中间体。

背景技术

α-(氨甲基)-4-羟基-1，3-苯二甲醇是合成沙美特罗的重要中间体，文献报道了以下方法：以水杨酸甲酯为起始原料，经过乙酰氯对位的傅-克反应得到5-乙酰水杨酸甲酯，再经过液溴在羰基的α位溴代得到化合物5-溴乙酰水杨酸甲酯，经delepine反应，还原最终得到终产品α-(氨甲基)-4-羟基-1，3-苯二甲醇。(参考文献：张永塘等，中国医药工业杂志，2001，32(4)：182)

该方法的不足是使用了污染环境腐蚀设备的液溴，且反应路线较为复杂，总产率较低，约为33％。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的α-(氨甲基)-4-羟基-1，3-苯二甲醇的制备方法中，路线复杂，产率较低，且污染环境等缺陷，而提供了一种α-(氨甲基)-4-羟基-1，3-苯二甲醇的制备方法及其中间体。本发明的制备方法产率较高，反应条件温和，操作过程及后处理简便，成本低廉，易于实现工业化生产。

因此，本发明涉及一种如式I所示的α-(氨甲基)-4-羟基-1，3-苯二甲醇的制备方法，其包含下列步骤：溶剂中，在钯碳的催化下，将化合物II或其盐和氢气进行羰基的还原反应，即可；

其中，所述的钯碳的催化下的羰基还原反应的条件均可为本领域此类反应的常规条件，本发明特别优选下述条件：

所述的溶剂较佳的为甲醇、乙醇和四氢呋喃中的一种或多种，更佳的为乙醇。溶剂与化合物II的体积质量比较佳的为1～100ml/g。

所述的钯碳(Pd/C)较佳的为Pd的质量分数为5％～20％的钯碳，更佳的为10％。钯碳的用量较佳的为化合物II的质量的0.05～0.5倍，更佳的为0.1～0.2倍。

所述的氢气的压力较佳的为0.5～2.5Mpa氢气，更佳的为2.0Mpa。

所述的反应的温度较佳的为0℃～45℃，更佳的为25℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为4～24小时，优选12小时。

在所述的在钯碳的催化下的羰基还原反应结束后，可按本领域常规的后处理方法进行提纯，较佳的包含下列步骤：将反应液过滤，往滤液中加入饱和碳酸氢钠调节pH为8～9，浓缩，无水乙醇洗涤，过滤，将滤液浓缩，即得纯的产物。

本发明中，所述的化合物II的盐较佳的为酸式盐，如盐酸盐。

本发明中，所述的化合物II或其盐可由下列方法制得：将化合物III和乌洛托品((CH₂)₆N₄)进行deleping反应，即可；

其中，所述的deleping反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述任一方法：

方法(一)：

(1)溶剂中，先将化合物III和乌洛托品反应成盐，

(2)溶剂中，将步骤(1)得到的盐在酸的作用下反应，即得化合物II的酸式盐。

(二)溶剂中，将化合物II的酸式盐(可以是方法一得到的酸式盐)和碱进行反应，即可得化合物II。

方法(一)的步骤(1)中，所述的溶剂较佳的为二氯甲烷和/或三氯甲烷，优选二氯甲烷。溶剂与化合物III的体积质量比较佳的为1～20ml/g。化合物III和乌洛托品的摩尔比较佳的为1∶0.5～3，更佳的为1∶1.1。所述的成盐的反应的温度较佳的为25～60℃，更佳的为45℃。所述的成盐的反应的时间较佳的以沉淀完全为止，一般为0.5～1.5小时。

方法(一)的步骤(2)中，所述的溶剂较佳的为甲醇和/或乙醇。溶剂与步骤(1)得到的盐的体积质量比较佳的为10～100ml/g。所述的酸较佳的为盐酸、硫酸、硝酸、甲酸和乙酸中的一种或多种，更佳的为浓盐酸。假设步骤(1)的成盐反应的产率为100％，所述的酸的用量较佳的为步骤(1)得到的盐的摩尔量的1～4倍，更佳的为2～3倍。步骤(2)的反应的温度较佳的为25～78℃，更佳的为78℃。步骤(2)的反应的时间较佳的为至反应液澄清为止，一般为1～5小时，优选2小时。该反应完成后，后处理可按本领域此类反应常规方法进行，较佳的包含下列步骤：将反应液冷却至18～25℃，继续搅拌4～48小时，优选12小时，析出固体，过滤，即可。