[发明专利]抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成药物合成领域，特别涉及一种抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺。

背景技术

结肠直肠癌(CRC)是世界上仅次于肺癌的第二常见的肿瘤，是导致患者死亡的主要原因之一。近25年来，结直肠癌也已经成为了我国增长率最快的两种恶性肿瘤之一，其增长了100％。随着人们生活水平的提高，饮食习惯的改变，结直肠癌的发病率以每年4.2％的速度递增，20世纪90年代初就上升到23.4/10万人，现在已经远远超出了这个比例。在较发达的上海，现结直肠癌发病率约为40/10万，已接近西方发达国家水平，在肿瘤发病排名中已由第6位上升至第2位。我国患结肠直肠癌的患者已达100多万人，并且约有50％的结直肠癌会发展为晚期或转移癌症，死亡率很高。

雷替曲塞(raltitrexed)为胸腺合成酶抑制剂，是一种较强的结直肠癌肿瘤细胞株活性抑制剂，抗癌作用确切，在欧美等国已作为晚期直肠结肠癌的一线用药。与目前市面上的同类抗癌药(5-氟尿嘧啶，依立替康(Irinotecan)和奥沙利铂(Oxaliplatin))相比，雷替曲塞具有明显的优势：

一、毒副作用小，联合用药范围广，不良反应轻，可替代国内目前使用最广的5-氟尿嘧啶，是治疗晚期结直肠癌的有效药物。

二、给药迅速方便，易被患者接受。

三、与其他药物相比规格较小，成本较低。

四、抗肿瘤谱广，如头颈部肿瘤、前列腺癌、肺癌、白血病等也有一定的疗效。

作为晚期结直肠癌的一线治疗药物，雷替曲塞在中国有着很大的需求量，雷替曲塞药物合成技术的提高将会创造很好的社会效益和经济效益。目前国内还没有该药品的批准文号，优化合成路线，合成高纯度，适用医学药用的抗癌药雷替曲塞成为抗癌药物合成的一大目标。

雷替曲塞主要由喹唑啉酮、噻吩和L-谷氨酸三部分组成，文献(Quinazoline Antifolate Thymidylate Synthase Inhibitors：Heterocyclic BenzoylRing Modifications，J.Med.Chem.1991，34，1594-1605)和美国专利(US4992550，1991)中给出了雷替曲塞的合成中主要的两种方法，一种方法是以2-噻吩甲酸为起始原料，合成路线如下所示：

另一种方法是以5-硝基-2-噻吩甲酸为起始原料，合成路线如下所示：

然而前一种方法需用丁基锂等试剂，反应条件苛刻，反应时间长，生产成本高；后一种方法反应条件温和，操作方便，但在N-甲基化反应过程中，很难控制得到单一的甲基化产物，且单甲基化产物分离困难，导致产率很低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺，采用汇聚合成法制得雷替曲塞，其原料易得，成本低，条件温和，反应易于控制，重复性好，纯度高且适用于大量制备合成。

为实现上述目的，本发明提供一种抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺，包括步骤如下：

步骤1、以L-谷氨酸为原料在卤化剂作用下与醇经酯化制得L-谷氨酸二酯盐酸盐；

步骤2、以2-氨基-5-甲基-苯甲酸为原料经环化、胺化、溴化制得6-溴甲基-3，4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉；

步骤3、以2-噻吩甲酸为原料经硝化、酯化、还原、胺基保护、N-甲基化、去酯化制得N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯；

步骤4、将L-谷氨酸二酯盐酸盐与N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯经脱水剂脱水缩合、脱胺基保护制得N-[5-(N-甲基氨基)-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯；

步骤5、将N-[5-(N-甲基氨基)-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯与6-溴甲基-3，4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉经碱催化缩合，循环制备色谱纯化后经去酯化，即制得雷替曲塞。

所述步骤1中的卤化剂为酰氯或二氯亚砜。

所述步骤2包括步骤2.1、2-氨基-5-甲基-苯甲酸和乙酸酐回流下反应，环化制得3，4-二氢-2，6-二甲基-4-氧代-6-苯氧唑啉；步骤2.2、将3，4-二氢-2，6-二甲基-4-氧代-6-苯氧唑啉与无机胺或有机胺反应，胺化制得3，4-二氢-2，6-二甲基-4-氧代-6-喹唑啉；步骤2.3、将3，4-二氢-2，6-二甲基-4-氧代-6-喹唑啉与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)在红外灯光照下，由光引发剂引发，在干燥有机溶剂中，溴代反应制得6-溴甲基-3，4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉。