[发明专利]抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺

权利要求书

1.一种抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺，其特征在于，包括步骤如下：

步骤1、以L-谷氨酸为原料在卤化剂作用下与醇经酯化制得L-谷氨酸二酯盐酸盐；

步骤2、以2-氨基-5-甲基-苯甲酸为原料经环化、胺化、溴化制得6-溴甲基-3，4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉；

步骤3、以2-噻吩甲酸为原料经硝化、酯化、还原、胺基保护、N-甲基化、去酯化制得N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯；

步骤4、将L-谷氨酸二酯盐酸盐与N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯经脱水剂脱水缩合、脱胺基保护制得N-[5-(N-甲基氨基)-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯；

步骤5、将N-[5-(N-甲基氨基)-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯与6-溴甲基-3，4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉经碱催化缩合，循环制备色谱纯化后经去酯化，即制得雷替曲塞。

2.如权利要求1所述的抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺，其特征在于，所述步骤1中的卤化剂为酰氯或二氯亚砜。

3.如权利要求1所述的抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺，其特征在于，所述步骤2包括步骤2.1、将2-氨基-5-甲基-苯甲酸与乙酸酐回流下反应，环化制得3，4-二氢-2，6-二甲基-4-氧代-6-苯氧唑啉；步骤2.2、将3，4-二氢-2，6-二甲基-4-氧代-6-苯氧唑啉与无机胺或有机胺反应，胺化制得3，4-二氢-2，6-二甲基-4-氧代-6-喹唑啉；步骤2.3、将3，4-二氢-2，6-二甲基-4-氧代-6-喹唑啉与N-溴代琥珀酰亚胺在红外灯光照下，由光引发剂引发，在干燥有机溶剂中，溴代反应制得6-溴甲基-3，4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉。

4.如权利要求3所述的抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺，其特征在于，所述步骤2.1中采用120～130℃回流反应；步骤2.2中无机胺为氨水或一水合肼，有机胺为苯胺；步骤2.3中N-溴代琥珀酰亚胺与3，4-二氢-2，6-二甲基-4-氧代-6-喹唑啉的摩尔比为1.1-4.2∶1，红外灯的功率为150-400W，光引发剂为有偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯、二异丙苯过氧化物、二叔丁基过氧化物、异丙苯过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧化二碳酸二异丁酯、过氧化二碳酸二环己酯或过氧化二碳酸二(对叔丁基环己酯)，干燥有机溶剂为干燥的乙腈或干燥的氯仿。

5.如权利要求1所述的抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺，其特征在于，所述步骤3包括步骤3.1、将2-噻吩甲酸于乙酸酐中由发烟硝酸硝化制得5-硝基-2-噻吩甲酸；步骤3.2、将5-硝基-2-噻吩甲酸在卤化剂作用下与醇经酯化制得5-硝基-2-噻吩甲酸酯；步骤3.3、5-硝基-2-噻吩甲酸酯经还原剂还原制得5-胺基-2-噻吩甲酸酯；步骤3.4、5-胺基-2-噻吩甲酸酯与胺基保护反应试剂在反应溶液中反应制得5-(N-叔丁氧羰基)-氨基噻吩-2-甲酸甲酯；步骤3.5、5-(N-叔丁氧羰基)-氨基噻吩-2-甲酸甲酯在相转移试剂、催化剂、碱存在下与N-甲基化试剂反应制得5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]噻吩-2-甲酸甲酯；步骤3.6、5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]噻吩-2-甲酸甲酯在碱的水或有机溶剂的混合液中水解酯反应制得N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯。