[发明专利]含有钆配合物的MRI造影剂

说明书

技术领域

本发明涉及含有钆配合物的MRI造影剂，尤其涉及一种具有化学式1结构的DO3A-氨甲环酸或者其酯化合物。

背景技术

磁共振成像(Magnetic Resonance Imagine；MRI)是在磁场中利用氢原子自旋弛豫的现象，来取得身体解剖学、生理学、生化学信息影像的方法，是无创、实时地将人体或者动物的身体器官影像化的优秀的影像诊断设备之一。

为了在生命科学、医学领域多样化、精密化地使用MRI，从外部注入物质来增加影像对照度，此时所使用的物质称为造影剂(contrast agent)。MRI影像上各组织之间的对照图(contrast)是因为组织内水分子的原子核自旋(nuclear spin)向平衡状态恢复的弛豫作用不同而产生的现象，造影剂对这种弛豫作用产生影响从而加大组织间弛豫度差异，引发MRI信号变化进而起到使组织间的对照更为清晰的作用。造影剂根据其特征、功能、注入的对象，具有适用度和精密度的差异。利用造影剂增强对照，来提高或者降低特定生物体器官和组织的周边与影像信号，使更加清晰地进行影像化。将使需要取得MRI影像的身体部位的影像信号相对提高的造影剂称为“阳性(positive)造影剂”，与此相反，相较于周围使影像信号相对降低的造影剂称为“阴性(negative)造影剂”。

作为磁共振成像的对照造影剂，被承认使用于人体的造影剂有自我弛豫率约为4.7mM^-1s^-1(20MHz，298K)的二乙烯三胺-N，N，N′，N″，N″-五乙酸酯，(N-Me-还原葡糖胺)₂[Gd(DTPA)(H₂O)](马根维显，先灵(Magnevist，Schering))的离子化Gd(III)配合物和自我弛豫率为4.4mM^-1s^-1(20MHz，298K)的[Gd(二乙撑三胺五乙酸(DTPA)-双甲酰胺(bismethylamide))(H₂O)](欧乃影，奈科明(Omniscan，Nycomed))的中性Gd(III)配合物。

作为这种磁共振成像的对照造影剂，所需的性质为热力学稳定性、水溶性以及生成顺磁性Gd(III)离子的多齿(multidentate)结构，即，至少与一个分子的水结合显示出较高的与水的自我弛豫。而且，磁共振成像对照造影剂不能有化学活性，在生物体内细胞毒性低，诊断后要完全排除至生物体外。

但是上述造影剂有如下缺点：水溶性和自我弛豫率较低，在生物体内的毒性较高。因此亟需开发出最适合的磁共振成像造影剂。

由此，本发明的发明人为了克服现有的问题，经过实施例所示的研究，发现使用根据本发明合成的DO3A-反式氨甲环酸或者其酯化合物制备钆配合物时，含有上述钆配合物的MRI造影剂，具有肝特异性以及心血管双重照影效果，且有较高的弛豫率，从而完成本发明。

发明内容

技术问题

本发明的目的在于提供具有以下化学式1结构的DO3A-反式氨甲环酸或者其酯化合物。

本发明的另一目的在于提供含有上述化合物的配合物配位体(L)用组合物以及含有上述化学物作为配位体的钆配合物。

本发明的另一目的在于提供具有较高弛豫率和热力学以及速度稳定性的含有钆配合的MRI造影剂。

技术方案

根据本发明的一个方式，本发明提供具有以下化学式1结构的DO3A-反式氨甲环酸或者其酯化合物。

[化学式1]

上述化学式中，R是H、Me、Et、(CH₂)₂OH、CH₂OMe或者CH₂CH＝CH₂。

根据本发明的另一方式，本发明提供上述DO3A-反式氨甲环酸或者其酯化合物的制备方法，包括以下步骤：

a)向反式-4(氨甲基)环己烷羧酸乙酯盐酸盐

(trans-4(aminomethyl)cyclohexaneethylcarboxylate hydrochloride)添加溴乙酰溴(bromoacetyl bromide)并搅拌；

b)向上述混合物添加DO3A-(^tBuO)₃并搅拌；

c)向上述混合物添加三氟乙酸(TFA)使叔丁基(tert-butyl)脱保护(deprotection)；