[发明专利]作为组胺H3受体配体的杂环基化合物

说明书

技术领域

本发明涉及式(I)的杂环基化合物和它们的可药用盐、其制备方法以及含有它们的组合物，其用于治疗与组胺H₃受体有关的多种疾病。

背景技术

组胺H₃受体是G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptor，GPCR)并且是组胺家族四种受体中的一种。组胺H₃受体在1983年被鉴定出，其克隆和表征在1999年进行。组胺H₃受体在中枢神经系统中以较大的程度表达而在周围神经系统以较小的程度表达。

文献证据表明，可将组胺H₃受体用于治疗认知障碍(British Journal of Pharmacology，2008，154(6)，1166-1181)、睡眠障碍(Trends in Pharmacology Science，2004，25(12)，618-625)、肥胖症(Molecular Interventions，2006，6(2)，77-88)和疼痛(Pain，2008，138(1)，61-69)。

专利/专利申请US4695575、EP0151826、WO2010026113、WO2004022060和WO2003004480公开了作为组胺H₃受体之配体的一系列化合物。虽然已经公开了一些组胺H₃受体配体，但是在本研究领域的市场上至今没有推出化合物，因而仍存在发现新药的需要和眼界，该药具有新的化学结构用于治疗受组胺H₃受体影响的疾病。

发明内容

本发明涉及新的式(I)的组胺H₃受体配体或其可药用盐；

其中，

R₁是-C(O)-R₄、-S(O)₂-R₄、取代的或未取代的环烷基、芳基或杂芳基；其中取代基可以是一个或更多个并且独立选自氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基、卤烷基或卤烷氧基；

R₄是取代的或未取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基或杂环基烷基；其中取代基可以是一个或更多个并且独立选自氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基、卤烷基或卤烷氧基；

R₅是氢、烷基或环烷基；

在每种情况下，R₃独立选自氢、卤素、烷基或烷氧基；

R₂是氢、取代的或未取代的烷基或环烷基；其中取代基可以是一个或更多个并且独立选自氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基、卤烷基或卤烷氧基；

X是S、N或O；

Y是C或N；

“p”是0至2的整数；

“q”是0至2的整数；

“r”是0至1的整数。

本发明涉及治疗有效量的式(I)化合物在制备用于治疗与组胺H₃受体有关的多种疾病的药物中的用途。

特别地，本发明的化合物可用于治疗多种疾病，例如认知障碍、睡眠障碍、肥胖症和疼痛。

在另一个方面中，本发明涉及含有治疗有效量的至少一种式(I)化合物及其可药用盐与可药用赋形剂混合的药物组合物。

在又一个方面中，本发明涉及用于使用式(I)化合物的方法。

在再一个方面中，本发明还涉及用于制备式(I)化合物及其可药用盐的方法。

本发明的代表性化合物包括以下详述的那些及其可药用盐。本发明不应解释为限于此：

1-[2-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-丙-1-酮酒石酸盐；

[2-(4-环丁基-环己氧基)-4，5，7，8-四氢-噻唑并[5，4-d]氮杂-6-基]-环丙基-甲酮酒石酸盐；

N-[2-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-6-基]-丙酰胺；

[2-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-环丙基-甲酮酒石酸盐；

环丁基-[2-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-甲酮酒石酸盐；