[发明专利]促进人源性抗菌肽分泌的新化合物、其制备方法以及含有其作为活性成分的组合物

说明书

技术领域

以下公开的内容涉及一种用于促进人抗菌肽分泌的化合物，更具体地，涉及一种用于诱导作为人抗菌肽的人β-防御素-2和-3以及LL-37直接或间接表达的新化合物，还涉及制备其的方法及包含其作为活性成分的组合物。

背景技术

抗菌肽为涉及体内先天免疫机制的天然抗菌物质，是一种对于包括细菌、真菌和病毒在内的各种微生物都具有抗菌活性并可诱导局部生物防御（local biophylaxis）及全身免疫应答的低分子量多肽物质。抗菌肽通常具有两亲结构，根据其抗菌机理，其阳离子部分与包含于微生物细胞膜中的阴离子磷脂结合来破坏微生物的细胞膜。

防御素是人们研究最多的抗菌肽之一，根据其结构特征，大致分为α-防御素和β-防御素。β-防御素为一种可在粘膜上皮如皮肤、肺、器官、肾脏、生殖器官等中表达的多肽物质。到目前为止，已经分离并确认了6种人β-防御素：人β-防御素-1（hBD-1）、人β-防御素-2（hBD-2）、人β-防御素-3（hBD-3）、人β-防御素-4（hBD-4）、人β-防御素-5（hBD-5）、人β-防御素-6（hBD-6）。具体地，hBD-1在表皮细胞中表达一致，而hBD-2在感染区域或生理损伤区域表达增加，而且，已知其在控制全身免疫应答和炎性应答中还起到重要作用。此外，最近有报道称hBD-3在牛皮癣患者的皮肤病变区域高度表达。近年来已知，β-防御素不仅涉及局部生物防御，而且还涉及由于树突细胞、T淋巴细胞、单核细胞等的趋化性运动而产生的获得性免疫。

抗菌肽Cathelicidin具有广泛的抗菌活性以及多种免疫调节功能。LL-37是一种人cathelicidin降解产物中，其具有ɑ-螺旋结构，并在体内具有广泛的抗菌活性及炎症调节功能。换句话说，LL-37显示出对细菌、真菌、病毒等直接的抗菌活性以及对嗜酸细胞（esosinophil）、单核细胞和T细胞的趋化性，并诱导内皮细胞的增殖。具体地，存在于皮肤中的LL-37在外来抗原渗透时迅速进行防御，由此其具有抗原抑制作用（Braff MH,Bardan A,Nizet V,等.抗菌肽的皮肤防御机制（Cutaneous defense mechanisms by antimicrobial peptides），研究性皮肤病学杂志（J Invest Dermatol）(2005)125,9）。

当皮肤产生生理性损伤或感染时，其分泌作为抗菌肽的防御素和LL-37以诱导抗菌活性和全身性免疫应答，尤其是诱导表皮胶质细胞的分化和增殖，由此进行创伤修复（Niyonsaba F,Ushio H,Nakano N,等.抗菌肽人β-防御素促进表皮角质细胞迁移、增殖和促炎细胞因子和趋化因子的产生（Antimicrobial peptides humanβ-defensins promote epidermal keratinocyte migration,proliferation and production of proinflammatory cytokines and chemokines），研究性皮肤病学杂志(J Invest Dermatol)(2007)127,594）。最近的研究结果还报道，由于对葡萄球菌的高敏感性，导致过敏性皮肤炎的患者皮肤中作为抗菌肽的β-防御素-2、LL-37等表达下降（Ong PY,等.内源性抗菌肽和皮肤特应性皮炎感染（Endogenous Antimicrobial Peptides and Skin Infections in Atopic Dermatitis），英格兰医学杂志（The England Journal of Medicine）(2002)347,1151-1160）。

因此，抗菌肽在针对外源性感染的主要防御和治疗中起到重要的作用。具体地，抗菌肽在皮肤中被诱导表达，通过促进损伤区域的修复而从根本上抑制皮肤的感染、阻止外来传染源的渗透，由此在皮肤防护和皮肤健康维护中起到了重要的作用。

相关技术报道了促进体内抗菌肽分泌的物质。韩国专利公开No.10-2006-0076775公开了多种有机酸促进β-防御素的分泌，国际专利公开No.WO0168085公开了氨基酸中的异亮氨酸促进防御素的分泌。尽管如此，仍然存在局限性，因为某些物质具有不良作用，其他物质在引发抗菌肽分泌的同时还引发了炎症细胞因子的分泌。基于此原因，人们需要具有优异的促进抗菌肽分泌活性，同时不会引起炎症细胞因子分泌的化合物。