[发明专利]酰胺化吡咯甲酸酯化合物的方法

说明书

某些吡咯甲酰胺类化合物是重要的药物化合物。例如舒尼替尼（化学上为式(I)的(Z)-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-亚基甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺）

已被开发用于制备用于治疗胃肠道间质细胞瘤(GIST)和转移性肾细胞癌的药物。它与许多结构上类似的吡咯甲酰胺类化合物同时被公开于WO 01/60814(EP 1255752,US 6573293)中。其它具有类似药物活性的结构上类似的吡咯甲酰胺类化合物已公开于例如WO2004/76410、WO 2006/127961、WO 2007/81560、WO 2008/33562中。

舒尼替尼分子在吲哚环与吡咯环之间具有一个不对称双键。该化合物以所述双键上的(Z)构型形式上市销售。

该化合物可以形成酸加成盐，例如舒尼替尼L-苹果酸盐，其是药物产品（例如由Pfizer以商品名SUTENT销售）中的活性成分。

制备舒尼替尼以及结构上相关的吡咯甲酰胺化合物的已知方法中的关键步骤包括在反应顺序的适当阶段中的相应的胺与适当的吡咯羧酸的酰胺化反应，其中为了酰胺化反应可以任选活化羧基。

可以在WO 01/60814中找到这种产生舒尼替尼的方法的实例。将5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(III)

与N,N-二乙基氨基乙胺(II)

在二甲基甲酰胺中，于碱（三乙胺）存在下，在稍微摩尔过量的偶联剂的作用下反应，所述偶联剂是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺[EDCI]和1-羟基苯并三唑[HBT]的混合物。然后将获得的产物(IV)

与5-氟-1,3-二氢吲哚-2-酮(V)

于惰性溶剂中，在碱存在下反应，以生成期望的舒尼替尼。

Sun等人在J.Med.Chem.,2003,46,1116-1119中公开了可替代的反应路线。该文中，将所述5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(III)首先与5-氟-1,3-二氢吲哚-2-酮(V)于乙醇中并在哌啶碱存在下反应，以生成酸(VI)

然后通过胺(II)在EDCI和HBT偶联剂的作用下将酸(VI)酰胺化。

如从WO 01/60814的可替代的实施例80显而易见的那样，所述酰胺化反应的收率非常低(43%)。

WO 03/070725中以及WO 05/023765中公开了经改进的酰胺化方法，其中为了酰胺化反应，通过共价键合的杂环基团，例如通过1H-咪唑-1-基活化吡咯环上的羰基。将经活化的中间体，例如化合物(IIIa)

可能在一个步骤中与胺(II)和吲哚酮(V)反应，以生成期望的舒尼替尼（WO’725的实施例1）。

吡咯羰基的活化需要额外的反应步骤（例如，化合物(IIIa)由相应的酸(III)和羰基二咪唑制备），包括分离所产生的经活化的中间体和除去不利的试剂的残余。此外，化合物(IV)的甲酰基可以在副反应中与活化试剂和/或与胺(II)反应，这也是不合乎需要的。

合乎需要的是具有一种制备舒尼替尼和其它结构上相关的经吡咯取代的吲哚酮化合物的可替代方法，所述化合物在吡咯环中具有酰胺取代基，其中所述方法不表现出上述缺点。

发明简述

本发明涉及一种酰胺化吡咯甲酸酯化合物（包括吲哚酮取代的吡咯甲酸酯化合物）的方法，其特征在于采用廉价、无毒和有效的用于酰胺化反应的特定偶联剂。

在第一方面，本发明提供了一种制备通式(1)化合物的方法

其中，

R是包括直链、支链或环状的1至20个碳的烃链的基团，其中所述链任意位置上的碳可以任选地被一至四个氮、氧或硫原子置换，以及其中任意链氢可以任选地被一至四个氨基、羟基、氧代基、硫代基、硫羰基（thiono-）、卤代基取代，

Z是氢或基团，

W是氢或OR₃基团，

C=X是C=O基团、C=N-R₄基团、基团或基团，

Y是氢或至少一种卤代基团、C1-C10烷基、羧基、氨基和/或磺酰胺基团，