[发明专利]酰胺化吡咯甲酸酯化合物的方法

权利要求书

1.制备通式(1)化合物的方法

其中，

R是包括直链、支链或环状的1至20个碳的烃链的基团，其中所述链的任意位置上的碳可以任选地被一至四个氮、氧或硫原子置换，以及其中任意链氢可以任选地被一至四个氨基、羟基、氧代基、硫代基、硫羰基、卤代基取代，

Z是氢或基团，

W是氢或OR₃基团，

C=X是C=O基团、C=N-R₄基团、基团或基团，

Y是氢或至少一种卤代基团、C1-C10烷基、羧基、氨基和/或磺酰胺基团，

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆中的每一个独立地选自氢或任选地含有一个或多个另外的N、O或S原子的C1-C10烷基，

所述方法包括如下步骤：将式(2)化合物

与式(3)的胺

NH₂-R    (3)

在式(4)的环状烷基三膦酸酐偶联剂存在下反应

其中A是C1-C6烷基。

2.根据权利要求1的方法，其中式(4)中的A是正丙基。

3.根据权利要求1或2的方法，其中，

基团Z表示基团，其中W优选是氢，以及C=X优选是C=O基团或基团，

以及R₁、R₂是甲基。

4.根据权利要求1-3的方法，其中所述式(2)化合物是式(2a)或式(2b)化合物

5.根据权利要求1-4的方法，其中基团R是N,N-二乙基氨基乙基，以及式(3)的胺是式(3a)的N,N-二乙基氨基乙胺

6.根据权利要求1-5的方法，其中式(1)化合物是式(1a)或(1b)化合物

7.根据权利要求1-6的方法，其中式(2)化合物与式(3)的胺的反应在式(4)的偶联剂存在下，于惰性溶剂中或者于作为溶剂的胺(3)中进行。

8.根据权利要求7的方法，其中所述反应在环境温度或接近环境温度下进行。

9.根据权利要求1-8的方法，其中将式(1)的反应产物从反应混合物中分离，并任选地纯化。

10.根据权利要求1-9的方法，其中式(1)或(2)化合物的Z基团不相当于亚吲哚酮基

其中，Y是氢或至少一种卤代基团、C1-C10烷基、羧基、氨基和/或磺酰胺基团，

所述方法进一步包括将Z基团的C=X部分转化为所述亚吲哚酮基的步骤。

11.根据权利要求10的方法，其中W是氢，C=X是C=O基团，R是氢或N,N-二乙基氨基乙基，R₁和R₂是甲基，以及Y是氟基团。

12.制备式(1b)化合物的方法

其包括以下步骤顺序：

-将式(2a)化合物

用式(3a)的N,N-二乙基氨基乙胺

在式(4a)的环状正丙基三膦酸酐存在下酰胺化，以及

-将如此获得的酰胺(1a)

与式(5)的5-氟-1,3-二氢吲哚-2-酮反应

13.制备式(1b)化合物的方法，其包括以下步骤顺序：

-将式(2a)化合物与5-氟-1,3-二氢吲哚-2-酮(5)反应以生成式(2b)化合物，

-在式(4a)的环状丙基三膦酸酐存在下，用式(3a)的N,N-二乙基氨基乙胺将式(2b)化合物酰胺化。

14.根据权利要求12或13的方法，其中将化合物(1b)从反应混合物中分离。

15.根据权利要求14的方法，其中以酸加成盐获得化合物(1b)或将其转化为酸加成盐，并且优选地，所述酸加成盐是舒尼替尼L-苹果酸盐。