[发明专利]喹硫平的氨基酸缀合物、其制备和使用方法

说明书

相关申请

本申请要求2009年12月31日提交的美国临时申请61/291,576的优先权，将其全部内容引入到本申请中作为参考。

背景技术

喹硫平已在包括美国、加拿大、大部分西欧国家和日本在内的约70个国家用于治疗严重的精神疾病。喹硫平是二苯并硫杂氮杂衍生物，其具有相对宽的受体亲合性分布。其对大脑中的5-羟色胺能(5-HT_2A)受体、组胺能(H1)受体及多巴胺能D₁和D₂受体具有较强亲合性，对α₁-和α₂-肾上腺素能受体具有中等亲合性且对毒蕈碱能M1受体具有较弱亲合性；其对边缘系统显示出显著的选择性。与D₂受体相比对5-HT_2A受体具有相对较高的亲合性，据信该受体亲合性分布至少部分地促成喹硫平的抗精神病性质和发生率较低的锥体外系副作用。

喹硫平在减小精神分裂症的阳性和阴性症状中的作用已在几项临床试验(具有用安慰剂对照的比较剂)中得以证实。还已证实喹硫平对于治疗精神分裂症中的认知、焦虑-抑郁和攻击性症状具有稳定的作用。还已证实喹硫平对于治疗中度至重度躁狂性发作、治疗青少年对立违抗性障碍或行为障碍和治疗老年痴呆具有作用。数据表明，喹硫平还可有效治疗双相性抑郁症状而不增加引起躁狂性发作的风险且还可有效治疗边缘型人格障碍。与其它非典型抗精神病药相比，喹硫平具有合适的副作用分布。

在临床试验中仅观察到QT间隔的小的不显著的延长。体重增加的倾向和新发作的代谢性副作用在较新的抗精神病药中处于中等程度。喹硫平由于其作用和耐受性分布而在治疗精神分裂症及其它精神障碍中沿用已久。

然而，除大的个体间差异和体重增加外，最近还报道了与长期给药喹硫平相关的治疗紧急糖尿病(TED)。另外，喹硫平的治疗剂量是相对高的，这迫使所制备的药物组合物含有浓度相对高的活性成分(高达60%)。制备活性药物成分(API)浓度如此高的片剂是难的，这尤其是因为API的制片性是差的。

因此，有利的可选措施是提高药物的生物利用度，这得以改善的制剂，其可降低总的所需治疗剂量和/或减小副作用(例如TED和/或体重增加)且避免对重复给药的需要。该制剂可有助于使难驾驭的精神病受试者依从给药方案。

发明内容

本发明涉及喹硫平的新型前药，其可通过氨基酸与喹硫平的化学缀合来合成。在一个方面，通过使喹硫平或其任何一种活性代谢物和/或衍生物中的伯羟基官能团与氨基酸中的羧基进行反应，在这两个部分之间建立化学键，由此形成羧酸酯缀合物。

在一个实施方案中，本发明提供用于在受试者中治疗精神障碍的组合物，所述精神障碍为例如精神分裂症、双相性精神障碍、强迫症、创伤后应激障碍、多动腿综合症、自闭症、酒精中毒、抑郁症、失眠症或图雷特综合征(Tourette syndrome)，所述组合物包含2-(2-(4-(二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂-11-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙醇(喹硫平,QTP)或其活性代谢物和/或活性衍生物；和标准氨基酸(例如脂肪族或芳香族氨基酸)、非标准氨基酸或合成氨基酸、其盐或其组合。在另一个实施方案中，将组合物配制成用于口服或直肠给药，其中喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物(例如7-羟基-N-去烷基-喹硫平(7-OH-norQTP;4-(7-羟基二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂-11-基)哌嗪)和标准氨基酸(例如芳香族或脂肪族氨基酸)、非标准氨基酸或合成氨基酸、其盐、其衍生物或其组合在组合物中的存在量基于等摩尔重量的非缀合喹硫平或其非缀合活性代谢物和/或活性衍生物为约1-2000mg/剂。在某些实施方案中，口服给药使用片剂、胶囊剂、小囊剂、丸剂、含锭剂、糖锭剂、液体溶液剂、混悬剂、酏剂或口腔薄膜剂(OTF)来进行。

在另一个实施方案中，本发明提供与标准氨基酸即缬氨酸缀合的喹硫平或其活性代谢物、其药用盐(例如磷酸盐)、其衍生物或其组合，其由式I-IV结构中的任何一个所表示：

在一个实施方案中，本发明提供与标准氨基酸即苯丙氨酸缀合的喹硫平或其活性代谢物、其药用盐(例如盐酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐或苯磺酸盐)、其衍生物或其组合，其由式V-VIII结构中的任何一个所表示：