[发明专利]抗体配制剂

说明书

相关申请

本申请要求2009年12月21日提交的美国临时专利申请号61/288,535的权益，在此通过述及完整收录其公开内容用于所有目的。

发明领域

本发明致力于包含抗体的稳定的含水药物配制剂(aqueous pharmaceutical formulation)。

发明背景

在过去几年里，生物技术的进步使之可能使用重组DNA技术来生产多种蛋白质，供药物应用。因为蛋白质比传统的有机和无机药物更大且更复杂（例如在复杂的三维机构之外还拥有多种官能团），所以此类蛋白质的配制剂提出了特殊问题。为了使蛋白质维持生物学活性，配制剂必须至少使蛋白质氨基酸的核心序列的构象完整性保持完整，同时保护蛋白质的多种官能团免于降解。蛋白质的降解途径可涉及化学不稳定性（例如任何涉及通过键形成或切割来修饰蛋白质，产生新化学实体的过程）或物理不稳定性（例如蛋白质的高级结构的变化）。化学不稳定性可源自脱酰胺、外消旋、水解、氧化、β消除或二硫化物交换。物理不稳定性可源自例如变性、聚集、沉淀或吸附。三种最常见的蛋白质降解途径为蛋白质聚集、脱酰胺(deamidation)和氧化。Cleland et al Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 10(4)：307-377(1993)。

用于药物应用的蛋白质包括抗体。对治疗有用的抗体的一个例子为结合VEGF的抗体。本领域需要适合治疗用途的包含抗体（诸如抗VEGF抗体）的稳定的含水药物配制剂。

发明概述

本发明提供稳定的含水药物配制剂，其包含治疗有效量的任选未进行在先冻干的抗体、维持pH在约4.0至约6.0的范围中的缓冲液、和任选的表面活性剂，生成该配制剂的方法和使用该配制剂的方法。

本发明的一个实施方案提供稳定的含水药物配制剂，该配制剂在pH 4.0至6.0的精氨酸缓冲液中含有治疗有效量的抗体。在一些实施方案中，缓冲液为pH 4.5至5.5的精氨酸乙酸盐缓冲液。在一些实施方案中，缓冲液为pH 4.8至5.4的精氨酸乙酸盐缓冲液。在一些实施方案中，缓冲液为pH 5.2的精氨酸乙酸盐缓冲液。在一些实施方案中，缓冲液中的精氨酸乙酸盐浓度为约25mM至约250mM。在一些实施方案中，缓冲液中的精氨酸乙酸盐浓度为约50mM至约250mM。在一些实施方案中，缓冲液中的精氨酸乙酸盐浓度为约75mM至约250mM。在一些实施方案中，缓冲液中的精氨酸乙酸盐浓度为约100mM至约250mM。在一些实施方案中，缓冲液中的精氨酸乙酸盐浓度为约120mM至约240mM。在一些实施方案中，缓冲液中的精氨酸乙酸盐浓度为约150mM至约225mM。在一些实施方案中，缓冲液中的精氨酸乙酸盐浓度为约200mM。在一些实施方案中，配制剂进一步包含表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂为聚山梨酯。在一些实施方案中，聚山梨酯为聚山梨酯20。在一些实施方案中，表面活性剂浓度为0.0001%至约1.0%。在一些实施方案中，表面活性剂浓度为约0.01%至约0.05%。在一些实施方案中，表面活性剂浓度为0.04%。在一些实施方案中，抗体浓度为约10mg/ml至约250mg/ml。在一些实施方案中，抗体浓度为约25mg/ml至200mg/ml。在一些实施方案中，抗体浓度为约30mg/ml至175mg/ml。在一些实施方案中，抗体浓度为约50mg/ml至约150mg/ml。在一些实施方案中，抗体浓度为约75mg/ml至约125mg/ml。在一些实施方案中，抗体浓度为约25mg/ml至约100mg/ml。在一些实施方案中，抗体未进行在先冻干。在一些实施方案中，抗体结合VEGF。在一些实施方案中，抗体为单克隆抗体。在一些实施方案中，单克隆抗体为全长抗体。在一些实施方案中，单克隆抗体为IgG1抗体。在一些实施方案中，单克隆抗体为人源化抗体。在一些实施方案中，单克隆抗体为包含抗原结合区的抗体片段。在一些实施方案中，抗体片段为Fab或F(ab')₂片段。在一些实施方案中，单克隆抗体结合VEGF。在一些实施方案中，抗体为贝伐单抗（bevacizumab）。在一些实施方案中，单克隆抗体对聚集易感。在一些实施方案中，缓冲液为pH 5.2的200mM精氨酸乙酸盐，表面活性剂为量为约0.01-0.1%v/v的聚山梨酯且配制剂于约40°C的温度稳定至少28天。在一些实施方案中，配制剂是无菌的。在一些实施方案中，配制剂于约40°C保存至少28天时是稳定的。在一些实施方案中，配制剂含水且对受试者施用。在一些实施方案中，配制剂用于静脉内(IV)、皮下(SQ)或肌肉内(IM)施用。在一些实施方案中，配制剂用于IV施用且抗体浓度为约10mg/ml至约250mg/ml。在一些实施方案中，配制剂用于IV施用且抗体浓度为约25mg/ml至约175mg/ml。在一些实施方案中，配制剂用于IV施用且抗体浓度为约50mg/ml至约150mg/ml。在一些实施方案中，配制剂用于IV施用且抗体浓度为约75mg/ml至约125mg/ml。在一些实施方案中，配制剂用于SQ施用且抗体浓度为约10mg/ml至约250mg/ml。在一些实施方案中，配制剂用于SQ施用且抗体浓度为约25mg/ml至约175mg/ml。在一些实施方案中，配制剂用于SQ施用且抗体浓度为约50mg/ml至约150mg/ml。在一些实施方案中，配制剂用于SQ施用且抗体浓度为约75mg/ml至约125mg/ml。在一些实施方案中，配制剂用于IM施用且抗体浓度为约10mg/ml至约250mg/ml。在一些实施方案中，配制剂用于IM施用且抗体浓度为约25mg/ml至约175mg/ml。在一些实施方案中，配制剂用于SQ施用且抗体浓度为约50mg/ml至约150mg/ml。在一些实施方案中，配制剂用于IM施用且抗体浓度为约75mg/ml至约125mg/ml。