[发明专利]作为PDE10A酶抑制剂的杂芳基芳基三唑衍生物

说明书

发明领域

本发明提供作为PDE10A酶抑制剂的杂芳基化合物，以及其用于治疗神经退行性和精神性障碍。本发明还提供含有本发明化合物的药物组合物以及使用本发明的化合物治疗障碍的方法。

背景技术

在本申请中，充分参考了许多出版物。这些出版物所披露的内容通过参照结合于本申请中，以更充分地描述本发明所涉及的背景技术状况。

环核苷酸—环腺苷单磷酸(cAMP)和环鸟苷单磷酸(cGMP)作为细胞内的第二信使调节神经元的大量活动。细胞内的cAMP和cGMP由腺嘌呤环化酶和鸟嘌呤环化酶生成，由环核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)降解。细胞内的cAMP和cGMP水平受细胞内信号转导的控制，腺嘌呤环化酶和鸟嘌呤环化酶在应答G蛋白偶联受体(GPCR)激活作用中的刺激/抑制是控制环核苷酸浓度的非常明确的途径(Antoni, F.A. Front. Neuroendocrinol. 2000, 21, 103-132)。反过来cAMP和cGMP的水平又控制了cAMP和cGMP依赖的激酶以及其它具有环核苷酸应答元件的蛋白质的活性，其通过随后的蛋白质磷酸化和其它过程调节关键的神经元功能，例如突出传递、神经元分化和存活。

21个磷酸二酯酶基因可被分为11个基因家族。腺苷酸环化酶有10个家族，鸟苷酸环化酶有2个家族，磷酸二酯酶有11个家族。PDEs是一类细胞内酶，其通过将环核苷酸水解为它们各自的核苷酸单磷酸来调节cAMP和cGMP的水平。一些PDEs降解cAMP，一些降解cGMP，还有一些既降解cAMP又降解cGMP。尽管一些则更为组织特异性，大多数PDEs在多种组织中具有广泛的表达并起作用。

磷酸二酯酶10A (PDE10A)是双特异性磷酸二酯酶，其既能够将cAMP转化为AMP，也能将cGMP转化为GMP (Loughney, K.等；Gene 1999, 234, 109-117; Fujishige, K.等；Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127和Soderling, S. 等；Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 7071-7076)。PDE10A主要由纹状体、伏核以及嗅结节的神经元表达(Kotera, J.等；Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 261, 551-557 and Seeger, T.F.等；Brain Research, 2003, 985, 113-126)。

小鼠的PDE10A是第一个被确定的磷酸二酯酶PDE10家族的成员(Fujishige, K. 等. J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445 and Loughney, K. 等. Gene 1999, 234, 109-117)，并且大鼠和人基因的N-末端的剪接变体已经被确定(Kotera, J. 等. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 261, 551-557和Fujishige, K.等. Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127)。存在着高度的跨物种同源性。相对于其它的PDE家族，PDE10A独特地存在于哺乳动物中。PDE10A的mRNA在睾丸和脑中高表达(Fujishige, K. 等. Eur J Biochem. 1999, 266, 1118-1127; Soderling, S. 等. Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 7071-7076和Loughney, K. 等. Gene 1999, 234,109-117)。这些研究显示了在脑中，PDE10A在纹状体(尾状核和壳核)、伏核和嗅结节中的表达最高。最近，分析了PDE10A的mRNA(Seeger, T.F. 等. Abst. Soc. Neurosci. 2000, 26, 345.10)和PDE10A蛋白(Menniti, F.S.等. William Harvey Research Conference '在健康和疾病中的磷酸二酯酶', Porto, Portugal, Dec. 5-7, 2001)在啮齿类动物脑中的表达方式。