[发明专利]用于多种药物递送的粒子

说明书

优先权要求

本申请要求2009年12月16日提交的美国专利申请61/287,188的优先权，将其全部内容通过引用的方式并入本文。

关于联邦政府委托研究的声明

本发明由政府支持在授权号EB003647和U54-CA119349下进行，由国家卫生研究院(National Institutes ofHealth)赞助。政府在本发明中具有某些权利。

技术领域

本发明涉及包含两种或更多种活性剂的微粒状药物递送组合物。

背景技术

指向单个分子靶标的抗癌剂经常显示有限的效力、差的安全性和差的耐药性分布。基因组革命和系统生物学的进步已经识别出潜在的协同疗法，可同时用于更有效地治疗癌症。然而，多种治疗药物的靶向递送具有困难。尽管可非共价地将药物包胶在聚合物纳米粒子中并以调节的方式释放它们，但是对于组合药物递送，包胶策略的使用能够在包胶和释放多种药物中导致批次间差异性，尤其是当使用具有不同溶解度、电荷和分子量的药物时。

发明内容

以时间空间调节的方式将多种药物或候选药物有效递送至特定疾病细胞和组织(例如，递送至癌细胞，例如，递送至特定器官或组织中的癌细胞)的纳米技术的发展能够潜在地克服当前面临的治疗挑战。本发明提供了用于控制递送组合物的形成和活性剂从药物递送组合物如粒子释放的方法和组合物。在一种实施方案中，本发明提供了用于制备药物递送组合物如粒子的方法，所述药物递送组合物包含与聚合物(例如，具有侧链官能团的聚合物)结合的活性剂。本发明的一个优点是，通过工程化和共混不同的药物官能化和配体官能化聚合物，可将能够递送两种、三种或更多种药物的粒子可再现地工程化和表征。另外，这些方法允许调整药物释放和药代动力学的特征，例如单独地对于每种类型的药物，例如，与活性剂的特征(例如，溶解度、电荷、分子量、半衰期和/或生物分布特征)无关。此外，通过靶向药物加载粒子至特定组织或细胞，例如，癌细胞，能够实现协同药物效果，其能够改变活性剂的生物分布。这能够转化成较好的效力和耐受性，从而使活性剂适合于潜在的临床发展。

在一个方面，本发明的特征在于包含聚合物基质的粒子，所述聚合物基质包含第一活性剂和第二活性剂，其中将所述聚合物基质设置成提供所述第一和第二活性剂各自的释放动力学，使得所述第一和第二活性剂各自的少于50%在将粒子在约37°C悬浮在中性水溶液(例如，缓冲盐水溶液(例如，PBS))中的最初两个小时(例如，最初的4，6，8，10，12，15，20，25，或30小时)内释放。在一些实施方案中，所述聚合物基质还包含一种或多种另外的活性剂，以及也可设置所述聚合物基质，提供另外活性剂中的一种或多种的控制的(例如，类似的)释放动力学。在一些实施方案中，将所述基质设置成独立地提供所述第一和第二活性剂各自的释放动力学，使得少于50%的第一活性剂在最初的两个小时(例如，最初的4，6，8，10，12，15，20，25，或30小时)内释放以及少于50%的第二活性剂在最初的两个小时(例如，最初的4，6，8，10，12，15，20，25，或30小时)内释放。

在另一方面，本发明的特征在于包含聚合物基质的粒子，所述聚合物基质包含第一活性剂和第二活性剂，其中设置所述聚合物基质，使得所述第一和第二活性剂各自在受试者的循环中具有至少30分钟、至少一个小时或至少两个小时(例如，至少4，6，8，10，12，15，20，25，或30小时)的半衰期。在一些实施方案中，所述聚合物基质还包含一种或多种另外的活性剂，以及也可设置所述聚合物基质，提供另外活性剂中的一种或多种的类似的释放动力学。在一些实施方案中，设置所述聚合物基质，使得在粒子中时第一活性剂在受试者的循环中具有至少30分钟、至少一个小时或至少两个小时(例如，至少4，6，8，10，12，15，20，25，30小时)的半衰期，以及在粒子中时第二活性剂在受试者的循环中独立地具有至少30分钟、至少一个小时或至少两个小时(例如，至少4，6，8，10，12，15，20，25，30小时)的半衰期。在一些实施方案中，设置所述聚合物基质，使得与不存在所述聚合物基质的情况下的活性剂相比，所述第一活性剂和/或第二活性剂在受试者的循环中的半衰期至少长30分钟、至少一个小时或至少两个小时(例如，至少4，6，8，10，12，15，20，25，30小时)。

在上述粒子的一些实施方案中，使第一和/或第二活性剂与可生物降解聚合物(例如，具有侧链官能团的可生物降解聚合物)结合。也可使任何另外的活性剂与可生物降解聚合物(例如，具有侧链官能团的可生物降解聚合物)结合。