[发明专利]包含纯奥利司他的预混合物的具有抗肥胖活性的药物组合物和制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及具有抗肥胖活性的药物组合物，该药物组合物在外周起作用并且包含预混合物以及必要的增稠剂、调味剂和着色剂，该预混合物由作为活性成分的纯奥利司他(orlistat)和其它成分构成，所述其它成分赋予该预混合物稳定性和适宜的物理性质，以用于简单地制备具有便利的剂量灵活性的口服组合物。本发明还涉及制备所述组合物的方法。

背景技术

在20岁至70岁之间的美国人中，大约三分之一被认为是肥胖的，并且此年龄组别内的美国人口的大约一半被认为超重。在其它工业化国家和在大量的人受西方影响而习惯于富含卡路里的膳食的新兴国家，肥胖同样被认为是日益增长的问题。据估计，肥胖在西方社会中在高达50%的慢性疾病中起作用，并且在美国对70%的可预见的死亡负有责任。

肥胖和肥胖引起的失调，造成美国和全世界常见的严重的健康问题。身体腹部的肥胖是2型糖尿病最重要的已知风险因素，并且在心血管疾病中代表重要的风险因素。肥胖是高血压、动脉硬化、充血性心机能不全、脑血管意外、胆囊炎、骨关节炎、睡眠无呼吸综合征、诸如多囊卵巢综合征的生殖失调、乳癌、前列腺癌和结肠癌的公认风险因素，并且肥胖也是一般麻醉后并发症的更高发病率的公认风险因素。同样，由于上述病变并且对于诸如感染、静脉曲张、黑棘皮症、湿疹、运动不耐性、胰岛素抵抗、高血压、高胆固醇血症、胆结石、矫形外科损伤和血栓栓塞疾病的变更，肥胖包括共病(comorbility)的严重风险。肥胖也是称为“胰岛素抵抗综合征”或“X综合征”的这类疾病的风险因素。

与肥胖相关的医疗服务的成本是相当可观的。由于这些因素，对用于设法减肥的组合物的开发是具有重大商业利益的主题。

一些体重控制方法包括食欲抑制剂、降低卡路里的饮食、运动计划、手术操作等等。已开发出多种体重控制组合物；这些产品所期望的特性包括无不期望的副作用、高效率、便利的剂量率和低成本。所开发的用于治疗肥胖的药物可能具有不期望的副作用，仅在医学监督下可得，并且会相对昂贵。诸如那些具有高纤维含量的其它产品可能为了有效而需要大而不便的剂量。

抑制膳食中脂类的消化和/或代谢的一种方法已是给予易于联结脂类或绑架(kidnapping)脂类的非吸收性物质。抑制膳食脂类的消化和/或代谢的另一方法是使用抑制脂类消化所必需的某些酶的活性的化合物。抑制胰脂肪酶的作用的聚合物描述于专利US 3.923.976中。

其它脂肪酶抑制剂包括利普司他汀(lipstatin)和奥利司他(orlistat)。后者又名(-)四氢化利普司他汀或THL，并且它是毒三素链霉菌(Streptomyces toxytricini)所分泌的天然产物的衍生物。已发现，此类化合物兼具抵抗诸如舌脂肪酶、胰脂肪酶、胃脂肪酶和羧基酯脂肪酶的不同脂肪酶的体外活性和体内活性。

被定义为胰脂肪酶抑制剂和抗肥胖药剂(默克索引XIII版)的(-)四氢化利普司他汀或奥利司他(96829-58-2)已在若干专利中被提及，包括授予Hoffman La Roche的欧洲专利EP 129 748(US 4.598.089/1986)，其等同于阿根廷专利N AR 233.709；美国专利US 6.004.996，其等同于阿根廷专利AR10.704B2；及其它。

奥利司他的治疗效果通过在胃脂肪酶和胰脂肪酶内的丝氨酸的活性位点上形成共价键而发生在胃脘内和小肠内，所述共价键的形成阻断易吸收的脂肪或游离脂肪酸和甘油单酯的水解。

已证明，奥利司他的吸收是极小值，并且该效果是局部性而非全身性的。

已推荐伴随每一顿主餐(包括早餐)120mg剂量的奥利司他。

还已推荐使其与提供小于30%的源自脂肪的总卡路里的膳食联合，以便减少不利的胃肠效应。

观察到的不利的胃肠效应与(-)四氢化利普司他汀阻止脂肪吸收的能力相关。这些特别包括：与脂肪含量摄入相关联的脂肪排泄物和大便失禁。

此类继发效应经常导致患者中止治疗。特别是当药物形式不能被分份并且医生被阻止提供另一更灵活的替代剂量时。

自奥利司他的发现以来，仅存在一种口服药物形式，即：胶囊，并且仅有对于其在人类医药中的治疗应用可用的120mg的一种商品化浓度。在2007年，FDA批准了同样是胶囊形式的第一个药物产品，其组成包括60mg奥利司他，并且其在根据每个患者的情况和摄食习惯灵活调整他们所需的剂量方面代表重要的进展。在2009年，胶囊形式的60mg奥利司他也被批准为OTC产品。