[发明专利]晶型II的7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺(比马前列素)、其制备方法和使用方法

说明书

发明人：Gyorgy F.Ambrus，Kiomars Karami和Ke Wu

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年11月23日提交的美国临时申请序列第61/263,471号的权益，该临时申请据此以引用的方式整体并入本文。

发明领域

本发明通常涉及7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺(比马前列素)的晶型，特别地涉及一种新鉴别的比马前列素的晶型。此外，本发明涉及其制备方法，并涉及治疗与高眼压症相关的病症的方法。

发明背景

降眼压药用于治疗多种高眼压疾患，例如手术后和激光小梁切除术后高眼压发作、青光眼，以及作为手术前辅助药物。

青光眼是一种以眼内压升高为特征的眼病。根据其病原学，青光眼可以分为原发性或继发性。例如，成人原发性青光眼(先天性青光眼)可以是开角型或者急性或慢性闭角型。继发性青光眼由已有的葡萄膜炎、眼内肿瘤或白内障增大等眼病引起。

原发性青光眼的潜在病因尚不清楚。眼内压增高是由于房水外流障碍引起的。在慢性开角型青光眼中，前房及其解剖结构看起来正常，但是，房水流出受阻。在急性或慢性闭角型青光眼中，前房较浅，过滤角狭窄，虹膜可能阻碍了Schlemm管入口处的小梁网。扩张瞳孔可以将虹膜根部前推至过滤角，可能形成瞳孔阻滞，因此造成急性发作。前房角狭窄的眼球容易发生严重程度不一的急性闭角型青光眼。

继发性青光眼的形成原因则是房水由后房到前房及随后到Schlemm管的流动受阻。前段炎症性疾病可能造成虹膜膨隆中虹膜后全粘连，从而阻止房水流出，流出物充满排出管。其它常见的原因是眼内肿瘤、白内障增大、视网膜中央静脉阻塞、眼外伤、手术和眼内出血。

在40岁以上人群中，各种类型的青光眼总发生率为约2％，在进展至迅速丧失视力之前可能有多年的无症状期。在不需手术的情况下，一般用于治疗青光眼的药物是局部b-肾上腺素受体拮抗剂。

原来认为前列腺素具有很强的升高眼压的作用，但是，最近二十年来，越来越多的证据表明，某些前列腺素是高效的降眼压药，非常适用于青光眼的长期治疗。(参见例如Starr，M.S.Exp.Eye Res.1971，11，pp.170-177；Bito，L.Z.Biological Protection with Prostaglandins Cohen，M.M.，编著，Boca Raton，Fla.CRC Press Inc.，1985，pp.231-252；和Bito，L.Z.，Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas Drance，S.M.和Neufeld，A.H.编著，New York，Grune& Stratton，1984，pp.477-505)。这些前列腺素包括PGF_2α、PGF_1α、PGE₂和这些化合物的某些脂溶性酯，例如C₁至C₅烷基酯(例如1-异丙酯)。

但是众所周知，许多药物化合物以两种或更多种晶型存在，称为多晶型物。这些相同分子的多晶型物具有完全相同的化学性质，但可能显示不同的物理性质，例如熔点、溶解度、硬度等。在这样的情况下，存在更难溶解的多晶型从另一种较易溶解但更不稳定的晶型的溶液中沉淀出来的风险。眼用溶液中晶体的形成可引起对眼的严重损伤。此外，原料药的沉淀可引起产品效价和生物利用度的明显降低。

由于这些原因，比马前列素(目前作为Lumigan^TM上市)的多晶型已经受到关注。美国专利申请公开第2009/0163596号描述了比马前列素的晶型I。本发明描述了比马前列素的一种新的多晶型。

发明概述

本发明提供了一种7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺(比马前列素)的新晶型，被指定为晶型II。该新晶型是迄今为止比马前列素的最稳定形式。而且，已经发现比马前列素的晶型II可以容易地由晶型I制备或可以直接由无定形比马前列素制备。

在本发明的另一个实施方案中，提供了药物组合物，其包括在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的晶型II的7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺。