[发明专利]作为具有治疗效用的受体调节剂的新型化合物

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2009年11月24日提交的系列号为61/264,038的美国临时申请的权益，该申请的内容在此以全文引用的方式并入。

技术领域

本发明涉及新型的环胺和环烷基衍生物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们作为鞘氨醇-1-磷酸酯受体的调节剂的药物的用途。本发明具体涉及这些化合物及其药物组合物治疗与鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)受体调节相关的病症的用途。

背景技术

鞘氨醇-1磷酸酯以相对较高的浓度储存在人血小板中，后者缺少负责其分解代谢的酶，并且它在经生理刺激(如生长因子、细胞因子和受体激动剂及抗原)激活时被释放到血流当中。它还可能在血小板凝聚及血栓形成中起到关键作用，并可恶化心血管疾病。另一方面，高密度脂蛋白(HDL)中相对高浓度的代谢物对于动脉粥样化形成来说可能具有有益的影响。例如，最近有建议认为鞘氨醇-1-磷酸酯连同诸如神经鞘氨醇磷酸胆碱和溶血硫脑苷脂的其它溶血脂质是HDL的有益临床效果的原因，方式是通过血管内皮细胞刺激有效抗动脉粥样硬化信号分子一氧化氮的产生。此外，像溶血磷脂酸一样，它是某些类型癌症的标记，并且有证据表明它在细胞分裂或增殖中的作用可能对癌症的发展有影响。这些是目前极大地吸引医学研究者兴趣的课题，并且鞘氨醇-1-磷酸酯代谢中的治疗干预可能性的研究正处于活跃状态。

发明内容

我们现在已经发现了一组新型化合物，它们是有效和选择性的鞘氨醇-1-磷酸酯调节剂。因此，本文中所述的化合物适用于治疗与鞘氨醇-1-磷酸酯受体的调节相关的许许多多种病症。用在本文中的术语“调节剂”包括但不限于：受体激动剂、拮抗剂、反向激动剂、反向拮抗剂、部分激动剂、部分拮抗剂。

本发明描述了具有鞘氨醇-1-磷酸酯受体生物活性的式I化合物。因此根据本发明的化合物可用于医学，例如用于治疗患有可通过S1P调节而缓解的疾病和病状的人。

一方面，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体形式或几何异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、两性离子及其药学上可接受的盐：

式I

其中：

R¹是N或C-R¹¹；

R²是芳族杂环、非芳族杂环、环烷基、环烯基或芳基；

R³是O、N-R¹²、CH-R¹³、S、-CR¹⁴=CR¹⁵-、-C≡C-或-C(O)-；

R⁴是H、芳族杂环、非芳族杂环、环烯基、环烷基或芳基；

R⁵是H、卤素、-OC_1-3烷基、C_1-3烷基或羟基；

R⁶是H、C_1-3烷基、卤素、羟基或-OC_1-3烷基；

R⁷是H或C_1-6烷基；

R⁸是H或C_1-6烷基；

R⁹是CH或N；

R¹⁰是OPO₃H₂、羧酸、PO₃H₂、C_1-6烷基、-S(O)₂OH、-P(O)MeOH、-P(O)(H)OH或OR¹⁶；

R¹¹是H、C_1-6烷基、卤素、羟基或-OC_1-3烷基；

R¹²是H或C_1-3烷基；

R¹³是H、C_1-3烷基、卤素、羟基、-OC_1-3烷基或氨基；

R¹⁴是H或C_1-3烷基；

R¹⁵是H或C_1-3烷基；

R¹⁶是H或C_1-6烷基；

a是0、1、2、3或4；

b是0、1、2、3或4；

c是0或1；

d是0或1；