[发明专利]立即释放片剂

说明书

技术领域

本发明提供立即释放药物制剂(immediate release pharmaceutical formulation)，所述立即释放药物制剂包括片剂或胶囊剂，其包含二甲双胍(metformin)、钠依赖性葡萄糖转运蛋白(sodium dependent glucose transporter)(SGLT2)抑制剂及任选的包衣。本发明还提供制备所述制剂的方法及使用这些制剂治疗与SGLT2活性相关的疾病或障碍的方法。

背景技术

II型糖尿病为糖尿病的最常见形式，其占糖尿病病例中的90%。在全世界有超过一亿人患有II型糖尿病(在美国有约一千七百万人)且发病率在发达国家和发展中国家均急剧增加。II型糖尿病为一种终身疾病，其通常始于中年或生命后期，但可始于任何年龄。患有II型糖尿病的患者不能适当地响应于胰岛素，而胰岛素作为一种激素通常允许身体将血糖转化成能量或将血糖贮存在细胞中以供以后使用。关于II型糖尿病的问题在于被称为胰岛素抵抗的状态，其中身体产生正常量或甚至较高量的胰岛素，但某些机制使胰岛素不能将葡萄糖转移到细胞中。由于身体不能适当地使用胰岛素，因此血液中的葡萄糖升高至不安全的水平。

随时间推移，持续的高血糖症导致葡萄糖毒性，其使胰岛素抵抗更加严重且促成胰腺β细胞功能障碍。持续的高血糖症的程度与糖尿病微血管并发症直接相关且还可促成大血管并发症。因此，高血糖症使有害作用不断循环，这加重了II型糖尿病的控制和并发症。

目前广泛接受的是，血糖控制在II型糖尿病患者中存在差异。目前糖尿病治疗的目标是实现和维持尽可能接近正常的血糖以预防与血糖升高相关的长期微血管和大血管并发症。用于治疗II型糖尿病的口服治疗选择包括以下已知的化合物：磺酰脲类、双胍类(二甲双胍(metformin))、噻唑烷二酮类和α-葡萄糖苷酶抑制剂。各类活性药物通常单独给药于患者。然而，当单一治疗变得不适当时，联合治疗就治疗高血糖症而言是引人注意且合理的作用过程。

最近发现一类新的抗糖尿病药，其被称为钠-葡萄糖转运蛋白-2(sodium-glucose transporter-2,SGLT2)抑制剂。SGLT2抑制剂防止通过肾脏将葡萄糖重吸收到血液中。首先，肾脏允许葡萄糖由血液进到膀胱中。然而，处于尿液中后，葡萄糖经由肾脏近端小管被重吸收到血液中。在肾脏中90%的葡萄糖重吸收发生在肾脏近端小管中。SGLT2为主要表达在肾脏近端小管中的蛋白质且可能为负责该重吸收的主要转运蛋白。

因此，本发明提供用于在治疗与SGLT2活性相关的疾病或障碍中口服给药的药物制剂，所述药物制剂包含二甲双胍和SGLT2抑制剂诸如达格列嗪(dapagliflozm)。本发明二甲双胍/SGLT2抑制剂制剂为患者提供抗糖尿病治疗，其就控制血糖水平而言是方便和有效的。

然而，包含达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物和二甲双胍的组合的药物组合物由于几种原因而很难被成功地配制成颗粒剂或片剂。

首先，在二甲双胍和SGLT2抑制剂之间大的药物-药物比例使达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物在最终制剂中的含量均匀性成为重要的问题。必须使该相对小量的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物均匀分布在最终颗粒剂或片剂中且由此避免含量的任何变化。

另外，达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物与二甲双胍就物理性质而言有很大的差异且尤其是二甲双胍具有差的压缩性，这使具有可接受的机械强度的片剂的制备是有困难的。

在几种不成功的尝试(包括借助碾压的干法制粒及传统的湿法制粒)后，目前已发现以上两个问题可如下解决：在流化床装置中将包含达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物及粘合剂的溶液或混悬液喷雾到二甲双胍颗粒上，由此产生达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物含量均匀且压缩性良好的颗粒。据信这些颗粒的良好压缩性是因为在喷雾制粒操作期间形成颗粒及与较早测试的制粒操作相比该操作可使用较大量的粘合剂。颗粒在喷雾制粒操作期间的积累方式使它们具有适当的密度/孔隙率及适当的粒度分布且在各个批次之间具有很小的变化。所述颗粒还具有优秀的流动性。

还已发现尽管使用其中将至少一部分达格列嗪溶解在水中的操作，但可在实现这些有益制剂的同时保持达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物的化学稳定性。

发明内容