[发明专利]包含GLP-1激动剂、胰岛素和甲硫氨酸的药物组合物

说明书

本申请涉及包含GLP-1激动剂或/和其药理学可容许盐、胰岛素或/和其药理学可容许盐、和任选地至少一种药学可接受赋形剂的液体组合物，其中所述组合物包含甲硫氨酸。

本申请进一步涉及用于治疗糖尿病的依照本发明的组合物。本申请进一步涉及依照本发明的组合物在制造供治疗糖尿病用的药物中的用途。本申请进一步涉及一种用于制造依照本发明的组合物的方法，包括与胰岛素或/和其药学可接受盐、甲硫氨酸和任选地至少一种药学可接受赋形剂一起配制GLP-1激动剂或/和其药理学可容许盐。本申请进一步涉及一种用依照本发明的组合物治疗患者的方法，包括对所述患者施用所述组合物。

胰岛素和GLP-1化合物的惯常组合物包含等张剂、用于调节pH的缓冲液、和防腐剂。进一步频繁使用的胰岛素组合物的组分是锌，其与胰岛素形成复合物。这导致胰岛素延迟作用的实现。

WO 2003/020201(Eli Lilly)涉及一种包含GLP-1化合物和基础胰岛素的液体预混合配制剂。具体的配制剂含有Val⁸-GLP-1或Exendin-4、胰岛素NPH、作为等张剂的甘油、作为防腐剂的间甲酚和酚、和pH 7.6或8的磷酸盐缓冲液。另一种配制剂包含Exendin-4或Val⁸-Glu²²GLP-1(7-37)OH,甘精胰岛素(insulin glargine)(Lantus)、锌、作为等张剂的甘油和甘露醇、作为防腐剂的间甲酚、锌、和乙酸钠，pH 4。

WO 2004/035623(Zealand Pharmaceuticals)披露了一种液体组合物，其包含稳定化的Exendin、50mM组氨酸、100至200mM蔗糖、甘露醇或其它可接受盐、20mM甲硫氨酸、20mM天冬酰胺-谷氨酰胺或Asp，pH为5.3。通过对Exendin-4(1-39)的氨基酸构件，例如在位置Gln13、Met14、Trp25、或Asn28处的某些修饰实现稳定化。此组合物不包含胰岛素。

WO 2005/046716(Novo Nordisk)披露了液体组合物，其包含利拉鲁肽(liraglutide)和门冬胰岛素(insulin aspart)、具有pH 7.7的缓冲液、作为表面活性剂的泊洛沙姆(poloxamer)188、酚、丙二醇、和任选地锌。在没有泊洛沙姆188的情况中，组合物是不稳定的。凭借聚山梨酯(polysorbate)20，实现稳定化。

WO 2006/029634(Novo Nordisk)涉及液体药物组合物，其包含促胰岛素肽(GLP-1激动剂)、胰岛素肽、和His^B10的配体(胰岛素B链第10位His的配体)。组合物可以包含聚山梨酯-20或泊洛沙姆188作为表面活性剂。此文件中披露的具体组合物包含人胰岛素或人B28Asp胰岛素(门冬胰岛素)、利拉鲁肽(GLP-1激动剂)、作为等张剂的甘油、乙酸锌，pH 7.4或7.9。根据所使用的胰岛素或利拉鲁肽的量，这些组合物于室温贮存15天后已经部分不稳定。这些组合物的稳定性通过添加His^B10的配体来实现。别的配制剂由利拉鲁肽、门冬胰岛素或地特胰岛素(detemir)、丙二醇、酚、和磷酸盐缓冲液，pH 7.7组成。这些组合物实际上立刻就是不稳定的。添加泊洛沙姆-188或聚山梨酯-20和His^B10的配体导致稳定。

WO 2006/051103(Novo Nordisk)披露了液体组合物，其包含地特胰岛素(即一种基础胰岛素)、利拉鲁肽(GLP-1化合物)、和作为表面活性剂的泊洛沙姆188或聚山梨酯20。别的组分是酚、NaCl、丙二醇、乙酸锌、和磷酸纳缓冲液或甘氨酰甘氨酸缓冲液(pH 7.7)。间甲酚存在于这些组合物中的一些中。通过添加泊洛沙姆188或聚山梨酯20，可以稳定组合物。

WO 2008/124522(Biodel)涉及包含胰岛素、锌螯合剂(例如，EDTA或EGTA)、和GLP-1类似物的组合物。

全世界约1.20亿人患有糖尿病。这些包括约1200万I型糖尿病患者，对于所述I型糖尿病患者，内分泌胰岛素分泌不足的替换是目前唯一可能的疗法。那些受累的患者终身依赖于胰岛素注射，通常一天几次。II型糖尿病与I型糖尿病形成对比之处在于不总是存在胰岛素缺乏，而是在许多病例中，尤其是在晚期阶段，认为在与口服抗糖尿病药(antidiabetic)组合适当的情况中，用胰岛素的治疗是最有利的治疗形式。