[发明专利]新的医学方法以及用于医学方法的药剂

说明书

技术领域

本发明涉及局部肿瘤免疫疗法的剂量优化方法以及用于这种方法的药剂。尤其是，提供了在肿瘤的治疗中免疫调节剂的局部施用的方法，包括CTLA-4阻断剂的剂量的患者特异性优化来鉴别在患者中不诱导局部调节T细胞数目增加的最大治疗剂量。

背景技术

在发达国家中癌症占死亡的30％以上。虽然在某些肿瘤（霍奇金病、一些淋巴瘤/白血病、局部皮肤癌）的治疗中取得了很大进展，常规疗法比如手术、化疗和放射疗法在治疗播散性实体肿瘤中是无效的。癌症的免疫疗法（与生物疗法同义）具有很大的希望用于多种不同类型癌症的治疗，其中癌症是播散性、转移性肿瘤（Stagg等人，2007,Immunol Rev.220:82-101，Melief，2008,Immunity.29:372-383，Melero等人，2007,Nat Rev Cancer.7:95-106，Waldmann,2006,Annu.Rev Med.57:65-81，Khawli等人，2008,Handb.Exp.Pharmacol.181:291-328，Berinstein,2007,Vaccine.25Suppl 2:B72-B88，Mellor.和Munn,2008,Nat Rev Immunol.8:74-80）。其目的在于激活患者的免疫系统来对抗癌症并产生肿瘤细胞的长期消灭。

癌症免疫疗法的不同方法，包括以下：

1）单克隆抗体（Mab）疗法可用于i）使用裸露的抗体或偶联至毒素的抗体来靶向癌症细胞（如利妥昔单抗）用于破坏，ii）来阻断生长因子受体（赫赛汀）或iii）来刺激免疫系统。

2）癌症疫苗，包括肿瘤细胞疫苗（自体的或异体的）、抗原疫苗和树突细胞疫苗、DNA疫苗和基于载体的疫苗（如基于腺病毒的基因转移）。

3）非特异性免疫疗法和佐剂通过刺激免疫系统更广泛地发挥作用，从而激活被肿瘤环境抑制的肿瘤特异性免疫细胞。这可以通过刺激或激活免疫效应细胞对肿瘤产生免疫反应（如效应T细胞，或T_eff细胞）或通过抑制或失活具有抑制表型的细胞（如调节T细胞，或T_reg细胞）来实现。像这样的方法将包括活性分子如细胞因子、细菌佐剂以及靶向免疫调节受体（如CTLA-4和CD40）的药物（包括单克隆抗体）。其它方法包括过继性T细胞转移和T_reg耗竭疗法，其或多或少介于后两组之间。

恶性黑色素瘤和肾细胞癌已成为免疫疗法的焦点，因为其固有的免疫原性以及对常规治疗的反应不佳。然而，免疫治疗方法具有用于大量癌症形式（包括胰腺、胃肠道和膀胱癌⁸）的潜力。膀胱癌是免疫疗法的另一个有趣的适应症，其已经通过免疫疗法（BCG）治疗了多年，并且其相对容易划分（compartmentalise）这种疾病的治疗（Totterman,2005,BJU.Int.96:728-735）。

目前的研究关注如何使用免疫疗法策略来复原免疫抑制肿瘤的微环境，免疫疗法策略旨在于1）激活专门的抗原递呈细胞（APC）比如树突细胞（DC），通过如CD40、CD137或Toll样受体（TLR），2）使用细胞因子，比如IL-2、IL-12和干扰素来刺激淋巴细胞，或3）通过靶向如细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）或抑制性受体程序性死亡1（PD-1）来阻断抑制T细胞激活的信号（Stagg等人，2007,Immunol Rev.220:82-101，Melief，2008,Immunity.29:372-383，Melero等人，2007,Nat Rev Cancer.7:95-106，Waldmann,2006,Annu.Rev Med.57:65-81，Khawli等人，2008,Handb.Exp.Pharmacol.181:291-328，Berinstein,2007,Vaccine.25Suppl 2:B72-B88，Mellor.和Munn,2008,Nat Rev Immunol.8:74-80）。

然而，系统性免疫疗法与剂量限制性毒性副作用有关，比如对于CTLA-4阻断的自体免疫反应（结肠炎、皮炎等）以及对于CD40激动剂的细胞因子释放综合征。虽然这些副作用是可管理的，由于副作用的治疗，不得不观察患者的症状并可能需要住院。这可能会增加患者的不便、增加治疗费用和治疗效果的限制。一种将系统性副作用最小化却保持了系统性抗肿瘤作用的有前景方法是局部免疫疗法。