[发明专利]抗IgA1抗体

说明书

技术领域

本发明涉及一种单克隆抗体或该抗体片段，其特异性识别并结合由免疫球蛋白A1的重链基因编码的多肽的铰链区，所述铰链区包含未结合半乳糖的丝氨酸苏氨酸连接型糖链；并且涉及产生该抗体的杂交瘤、编码该抗体的DNA、含有该DNA的载体、对该载体进行转化而得到的转化体、使用该杂交瘤或转化体的抗体或该抗体片段的制造方法、使用该抗体或抗体片段的诊断剂以及含有该抗体或抗体片段作为有效成分的治疗剂。

背景技术

近年来，报道了如下实例：伴随着各种疾病的发病和病情的发展，附加在与该疾病和病情相关的细胞所表达的蛋白质上的糖链结构发生变化。该实例中，具有代表性的是在超过80%的人类癌症种类中观察到表达的、作为O连接型(丝氨酸苏氨酸型)糖链抗原之一的Tn抗原(汤姆森(Thomsen)抗原、CD175抗原)和在该Tn抗原上附加有涎酸的涎酸化Tn抗原(CD175s抗原)的表达(非专利文献2)。已知这些糖链抗原在正常细胞中几乎观察不到表达，并且正在进行将其作为癌特异性疫苗疗法的靶分子应用于医疗的研究(非专利文献1)。这些癌特异性糖链抗原的表达通过生物体内存在的构成复杂的糖链生物合成途径和糖链代谢途径的酶活性来进行调控。作为其中一例，已知如下例子：在癌细胞中，编码参与糖链生物合成途径的蛋白质的基因的表达方式发生变化，结果，糖链生物合成途径在中途被阻断；等。Tn抗原作为正常细胞中的O连接型糖链的生物合成途径的中间产物而已知，其具有：在蛋白质氨基酸序列中的特定的丝氨酸(Ser)残基或苏氨酸(Thr)残基的侧链中存在的羟基上具有α连接的N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)的结构(GalNAcα-Ser/Thr)。利用核心1β3半乳糖转移酶(core1β3Gal-T,T-合成酶)的活性在该Tn抗原的非还原末端侧附加一分子半乳糖，由此进行TF抗原(汤姆森-弗里登雷克(Thomsen-Friedenreich)抗原、CD176抗原)等正常型O连接型糖链的生物合成。认为在多种癌细胞系中，细胞内的核心1β3半乳糖转移酶的活性降低，结果，糖链的生物合成途径被阻断，从而表达Tn抗原或涎酸化Tn抗原。癌细胞内核心1β3半乳糖转移酶的活性降低的机制较复杂，直到目前也没有完全弄清楚。但是，作为其机制之一，推测为如下机制：编码核心1β3半乳糖转移酶的活性表达所需的特定的伴侣蛋白(Cosmc)的基因发生了突变，结果，细胞内的核心1β3半乳糖转移酶活性大幅度降低(非专利文献6)。由于在多个癌症种类中共同地观察到Tn抗原的表达，因此认为细胞内的糖链生物合成途径和糖链代谢途径中的异常是使附加在该细胞内表达的大量不同糖蛋白质上的糖链结构产生共同变化的主要原因。

已知糖链结构的变化与病情的发展密切相关的代表性的疾病为癌症。此外，除了癌症以外，作为已知糖链结构的变化与病情的发展密切相关的疾病，已知有IgA肾病。IgA肾病是以作为免疫球蛋白之一的免疫球蛋白A(IgA)颗粒状沉积在肾小球的系膜区的病理所见为特征的慢性肾小球肾炎，于1968年由Berger首次报道(非专利文献2)。该疾病是在日本国内的慢性肾小球肾炎患者中约占半数的代表性的肾炎。据称约四成被诊断为IgA肾病的患者在随后20年以内发展成晚期肾衰竭，因而不得不进行人工透析或肾移植。由此可见，虽然IgA肾病普遍被认为是预后不良的疾病，但在临床上尚未建立有效性得到证明的治疗方法。在IgA肾病的患者体内，已知两种IgA同种型(IgA1和IgA2)中主要是IgA1沉积于肾脏。此外，作为该沉积的原因之一，有如下报道：人IgA1分子中特异性存在的、附加于铰链区的O连接型糖链的结构从正常型变成Tn抗原或涎酸化Tn抗原(非专利文献3、非专利文献4)。已证明，当附加于IgA1铰链区的O连接型糖链缺失半乳糖而变成Tn抗原或涎酸化Tn抗原时，IgA1分子的自身凝集能力亢进，与特异性识别该糖链缺陷型IgA1的自身抗体结合而形成免疫复合物，并且，形成凝集体或免疫复合物后的IgA1分子避开通常的循环血液中的清除机制而沉积在肾系膜区(非专利文献5)。进而报道了：在从IgA肾病患者分离出的产生IgA的细胞中，因Cosmc的表达量降低而导致核心1β3半乳糖转移酶活性降低(非专利文献6)。即，在IgA肾病患者体内的产生IgA的细胞中，糖链生物合成途径在中途被阻断，结果，不能产生具有正常型糖链的IgA1，取而代之，产生糖链缺陷型IgA1。作为IgA肾病的发病机制之一，提出了如下机制：包含该糖链缺陷型IgA1的复合物沉积在肾小球上，结果引发肾组织的炎症。