[发明专利]4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)-氨基}呋喃-2(5H)-酮与苯甲酸的共结晶及其作为杀虫剂的用途

说明书

本发明涉及4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)-氨基}呋喃-2(5H)-酮与苯甲酸的新颖共结晶，其制造方法和用途。

化合物4-[[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2二氟乙基)氨基]呋喃-2(5H)-酮和该化合物的制备方法是已知的。同样已知的是该化合物具有杀虫和/或杀螨作用。例如，WO 2007/115644 A1首次描述了该化合物的制备及其用于控制节肢动物，特别是昆虫的用途。该化合物的制备也在WO 2009/036899 A1中描述。现已发现由已知方法制备的化合物不能以经济上重要的形式使用。

已知的是，固体可以以无定形和结晶形式，以及多晶型物（Polymorphe）、水合物和溶剂合物的形式存在，特别是对物理性能，例如溶解度，吸收进入有机体的生物利用率，吸湿性和熔点，可能具有显著的影响。这些物理性能可能以某种方式限制或扩展物质的可用性。

另外已知的是对于一些多晶型物，特别的变型在直至熔点的整个温度范围内构成热力学稳定相，而与此不同地，在其它体系情况下，存在一个或多个稳定性发生逆转的转变点。不可能预期稳定性，以及特别地，上述转变点的存在和位置。J.Bernstein，R.J.Davey，J.O.Henck，Angew.Chem.Int.Ed.，1999，38，3440-3461中存在关于这些基础热力学关系的知识水平的综述。

活性成分以各种结晶变体的形式存在对于制造方法的发展和配制剂的发展具有重大意义。例如，化合物的不同的结晶变体除了在外表(结晶习性)和硬度方面不同，还在许多其它物理化学性能方面不同。在稳定性、可过滤性、可磨性、溶解性、吸湿性、熔点、固体密度和流动性方面的差异可能对植物处理剂的质量和功效产生强烈的影响。迄今并未能预期结晶变体的存在和数目，包括其物理化学性能。特别地，不能预先确定热力学稳定性以及在生物体中给药之后的不同行为。

固体的另一种结晶变体为所谓的共结晶。这些包括具有所谓的共形成体(coformer)的固体。与原始的固体相比，其也可以获得有利的物理性能。

例如，WO 2008/013823 A2描述一种制造共结晶的方法，该共结晶包括(2R-反式)-6-氯-5 [[4-[(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基-1-哌嗪基]羰基]-N,N，1-三甲基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酰胺或其盐酸盐或其游离碱和共形成体，其可以为精氨酸、脲、水杨酸、4-氨基水杨酸和苯甲酸。公开的共结晶也可以含有多于一种共形成体。其中结晶固体和共形成体相对于彼此存在的化学计量比可以为1:1、2:1或1:2。另外说明发现的共结晶具有有利的溶解性、溶解速率、生物利用率、稳定性和进一步加工性。

WO 2008/013823 A2中公开的用于制造共结晶的方法可以特征在于将结晶固体与至少一种共形成体一起碾磨，或将结晶固体与至少一种共形成体一起熔融，或另外将结晶固体与至少一种共形成体一起溶解和随后结晶。关于这一点，结晶物质和至少一种共形成体相对于彼此的化学计量比可以为1:1至1:100。结晶固体和至少一种共形成体也可以与少量溶剂一起进行上述碾磨。

WO 2008/013823 A2中公开的用于表征形成的共结晶的方法和设备包括热解重量分析法(TGA)，X射线粉末衍射法分析(p-XRD)和差示量热法(DSC)。

WO 2008/013823 A2并未公开包含4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)-氨基}呋喃-2(5H)-酮的共结晶。此外，WO 2008/013823 A2仅公开结晶固体的共结晶通常可能在上述物理性能方面的改善起突出作用，但是并未对于WO 2008/013823 A2中公开的共结晶做出解释。另外看起来公开的共结晶是否实际上存在值得怀疑。所公开的是仅仅暗示可能存在共结晶。并未公开单晶生长及其测量的最终证据。作为颗粒表面处的衍射和折射的结果，公开的X射线粉末衍射法测量也可能传递错误的信息。

US 2007/0212683 A1公开VX-950，一种肝炎C病毒抑制剂，尤其和草酸一起的共结晶。

类似于WO 2008/013823 A2的公开内容，其中也一般性公开所得共结晶可具有有利的物理性能。尽管公开了共结晶的悬浮液的稳定性测量，但是没能找到纯的结晶固体和共结晶之间的对比公开内容。此外，同样在US 2007/0212683 A1的公开内容中，公开的共结晶的存在性可能值得怀疑，因为其中也仅进行了X射线粉末衍射法测量，其中由其产生误差源。