[发明专利]决奈达隆的新的制备方法

说明书

本发明涉及一种式I的N-[2-丁基-3-{4-[(3-二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺(决奈达隆(Dronedarone))及其可药用盐的新的制备方法和该制备方法的新中间体。

式I的决奈达隆用于治疗心血管系统的某些病理性变化，具体用于治疗心绞痛、高血压、心律不齐及脑血液循环不足(EP 0471609B1)。

存在几种用于制备式I的决奈达隆的已知方法。公开号WO 02/48132的专利申请公开了下列的超汇集方法(super-convergent method)：

将式IV的5-氨基-2-丁基-苯并呋喃甲磺酰化，

并在Friedel-Crafts条件下，将所得式II的2-丁基-5-甲磺酰胺基-苯并呋喃与式III的4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酰氯盐酸盐反应，

以获得式I的决奈达隆盐酸盐。

此方法在反应步骤数方面非常简单经济。然而，其缺点在于最后步骤中获得实质上被污染形式的决奈达隆盐酸盐。此可解释为Friedel-Crafts反应中二丁基氨基-丙基的存在。在公开实施例中产率为90%，在纯化步骤期间，首先，纯化粗品决奈达隆盐酸盐，然后接着用氯化氢异丙醇溶液进行处理，获得经纯化的决奈达隆盐酸盐(90%)。

该方法的另一个缺点在于Friedel-Crafts反应中所用的反应物及所得副产物不溶于水，因此无法通过水洗从系统中去除。

该方法的另一个缺点在于5-氨基-2-丁基苯并呋喃IV的甲磺酰化期间，被双甲磺酰化的衍生物总是以反应副产物形式出现。通过重结晶纯化，其产率为78.5%。

我们的目标在于设计出一种决奈达隆及其可药用盐的新的制备方法，该方法避免上述缺点并且为经济的和适于工业应用。

我们已经发现若在方法制备中，在Friedel-Crafts条件下，取代2-丁基-5-甲磺酰胺基-苯并呋喃II，而以其碱金属或碱土金属盐与式III的4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酰氯盐酸盐反应，则可避免上述缺点。

根据本发明，通过文献(WO 02/48132)已知方法，将式IV的5-氨基-2-丁基-苯并呋喃甲磺酰化，

且

将得到的式II的2-丁基-5-甲磺酰胺基-苯并呋喃与合适的碱金属或碱土金属盐反应，

获得式II化合物的各自的碱金属或碱土金属盐，

然后如上所述，将其在Friedel-Crafts条件下与式III的4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酰氯盐酸盐反应，获得式I的N-[2-丁基-3-{4-[(3-二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺，其任选地转化成其盐或从其盐游离。

根据本发明的方法的优点在于式IV化合物的甲磺酰化期间，所形成的副产物将不会妨碍下一步反应步骤，因为向所得反应混合物中加入碱金属或碱土金属盐溶液，而该所需式II化合物的碱金属或碱土金属盐将溶解并留在水相中。

通过选择合适的反应条件，可以获得所需纯度和产率的式I化合物，不形成副产物，且仅小百分比的未反应起始原料可能留在反应混合物中，其可以容易地通过水洗除去并可重复使用。

根据本发明的一个实施方式，将式II化合物的碱金属盐与式III化合物反应。术语碱金属包括锂、钠或钾。

式II化合物的锂、钠或钾盐通过将式II的2-丁基-5-甲磺酰胺基-苯并呋喃与合适的碱金属氢氧化物(氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾)反应而制得。

根据本发明的另一个实施方式，将式II化合物的碱土金属盐与式III化合物反应。术语碱土金属包括镁或钙。式II的2-丁基-5-甲磺酰胺基-苯并呋喃的镁或钙盐通过将式II的2-丁基-5-甲磺酰胺基-苯并呋喃先与碱金属氢氧化物(氢氧化锂或氢氧化钾)反应，然后与合适的碱土金属卤化物(氯化钙、溴化钙、氯化镁、溴化镁)反应而制得。

根据本发明的优选方式，式II化合物的碱金属或碱土金属盐与式III化合物的反应在惰性有机溶剂或惰性有机溶剂的混合物中进行。可使用卤化烃(二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯)或它们的混合物作为惰性有机溶剂。

根据本发明的优选方式，式II化合物的碱金属或碱土金属盐与式III化合物的反应在Friedel-Crafts催化剂(氯化铁(III)、氯化铝)的存在下进行。

根据本发明的优选方式，式II化合物的碱金属或碱土金属盐与式III化合物的反应在10-100℃的温度进行。