[发明专利]减少与皮质类固醇的眼内使用相关的眼压的发生率的方法

说明书

相关申请

本专利文件根据35 U.S.C.§119 (e)要求2009年12月23日提交的临时美国专利申请序列号61/289,761的申请日的权益，该临时美国专利申请以引用方式并入本文中。

背景

糖尿病及其全身和眼部并发症在美国是巨大的公众健康威胁。根据CDC，确诊患有糖尿病的美国人数量已从1994年的约8,100,000人增加至2007年的17,900,000人。所有患糖尿病的患者均存在发展某些形式的糖尿病性视网膜病、糖尿病的眼部并发症的风险，这些病表现的症状包括视网膜内血管的肿胀和渗漏或在视网膜的表面上新血管的异常生长。根据美国糖尿病协会(American Diabetes Association)，在美国，糖尿病性视网膜病每年导致约12,000至24,000新增的失明病例，使得糖尿病成为年龄20至74岁成人新增失明病例的主要病因。糖尿病性黄斑水肿(DME)(与糖尿病性视网膜病相伴的视觉丧失的主要病因)是影响黄斑(负责中央视觉的视网膜的部分)的疾病。当糖尿病性视网膜病的血管渗漏导致黄斑中的肿胀时，该病况称为DME。DME的发病是无痛的，并且在其以中央视觉的模糊或急性视觉丧失而显现之前，可能不被患者所觉察。这种模糊的严重程度可以在视觉的轻度丧失至极度丧失的范围内。威斯康新糖尿病视网膜病变流行病学研究(Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy)发现十年时间内约19%的所研究的糖尿病患者被确诊为DME。因为糖尿病患者的人数增加，可以预期的是确诊DME的年发病率将增加。

用于治疗DME的现有照料标准为激光凝固法。激光凝固法是视网膜程序，其中使用激光来烧灼渗漏性血管或者施加一种模式的燃烧以减轻水肿。此程序具有不希望的副作用，包括部分丧失周边视觉和夜间视觉。由于这些副作用和对提高的视觉效果的期望，视网膜专家已用用于治疗DME的交替的标识外疗法(off-label therapy)来补充激光凝固法，所述标识外疗法包括注射皮质类固醇和抗VEGF药剂。在非关键临床试验中，皮质类固醇已显示可提高DME患者的视觉敏锐度，但却伴随有提高的眼压(IOP)，其可能增加青光眼和白内障形成的风险。这些交替疗法当前受限于需要多次注射以维持疗效。

也已使用玻璃体内曲安奈德注射(Intravitreal Triamcinolone Acetonide Injections; IVTA)来治疗DME。曲安奈德是作为激光凝固法的佐药或者作为独立治疗经由玻璃体内注射施用的皮质类固醇。一般以4,000微克(μg)悬浮液施用，IVTA相对价廉并且已在患有DME的患者中展示出暂时视觉改善和水肿减轻。由于潜在副作用，包括提高的IOP，其可能增加青光眼和白内障形成的风险，以及需要多次注射，所以使用IVTA来治疗DME并非最佳。

另外，在支脉或视网膜静脉闭塞之后，可利用0.7 mg自由-浮动的、三至五个月地塞米松玻璃体内植入物来治疗DME。

也已使用抗VEGF玻璃体内注射来治疗DME。抗VEGF疗法是经由玻璃体内注射施用。VEGF已被识别为糖尿病性视网膜病(包括DME)中的重要介体，并且似乎能在此病况中在增加血管渗透性方面起到作用。类似于IVTA，抗VEGF需要多次注射，可能为每月一次，以维持疗效。研究表明，在DME中，皮质类固醇在治疗性方面似乎优于抗VEGF疗法。

另外，已在除DME以外的眼病的治疗中使用了眼内植入物。Bausch & Lomb以名称RETISERT?销售的示例性植入物为采用醋酸氟轻松(fluocinolone acetonide; FA)作为活性皮质类固醇的持续释放的、玻璃体内植入物。已使用RETISERT?来处理葡萄膜炎。此植入物在睫状体平坦部处附着至眼睛并且被设计成提供历时约两年半的FA的受控释放。该植入物以0.59 mg和2.1 mg剂型可得。

存在对于与糖尿病相关的眼部并发症的有效治疗的需要，所述治疗需要更少的注射并且减轻不良副作用的发生率。

简要概述

根据本发明的第一方面，一种使用皮质类固醇治疗受试者中眼病的方法，其中在治疗1年或更久之后降低眼压手术的发生率小于10%，所述方法包括将包含一定剂量的皮质类固醇的至少一个自由浮动的玻璃体内插入物注入到所述受试者的眼睛中，使得所述玻璃体内插入物沉降在所述眼睛的基底附近。该至少一个玻璃体内插入物被构造成以受控方式在至少一年的时间周期内释放该皮质类固醇。