[发明专利]肿瘤液化的方法和组合物

说明书

技术领域

本发明涉及治疗疾病的免疫治疗方法。更具体地，本发明涉及用于导致肿瘤液态化的治疗疾病的药物和方法。

背景技术

所知的最精确、最强大和最安全的疾病预防和治疗机制，是在没有医疗介入的情况下，结合先天免疫元素和适应性免疫元素的与生俱来的“灭菌式(sterilizing)”免疫应答以清除身体内种类繁多的外源性病原体。免疫系统被设计为“记忆”清除过的外源性抗原以便对再次感染快速发动免疫应答。即使癌症患者的免疫系统，也可以识别外源性抗原(例如在病毒和细菌中发现的外源性抗原)并对其发动应答，足以从身体中彻底破坏和消除这些外源性抗原。这种灭菌式免疫应答的猛烈性和特异性可以被以下方式证明，未充分抑制的免疫系统可以在保留自身组织的同时完全破坏大的移植器官如肾、肝或心脏。这种针对外源性抗原的免疫力的破坏效果将有益于癌症治疗，如果这种效果可以被再定向到肿瘤。

免疫疗法致力于发展针对疾病特别是癌症利用、引导和控制免疫应答的方法。治疗癌症的疫苗是一种旨在用现有癌症训练患者的免疫系统，将其肿瘤细胞识别为外源性抗原的免疫疗法。如果肿瘤被免疫系统识别为外源性病原体，则理论上免疫应答可以被引发，该免疫应答可能导致免疫细胞破坏大的肿瘤、找出并破坏转移性肿瘤细胞，无论它们位于体内何处。成功的免疫治疗后，免疫系统的“记忆”清除过的外源性细胞的能力，使免疫系统在没有任何额外治疗下可以消除任何复发的癌细胞，很像免疫系统防止机会性感染。

治疗癌症的免疫治疗方法是目前癌症治疗策略的非常理想的替代疗法。与免疫介导的抗肿瘤机制不同，目前手术、放疗和化疗的方式在单细胞水平上不具有抗肿瘤特异性。因此，对于这些现有方式，清除所有肿瘤细胞在技术上是不可行的。如果没有清除所有肿瘤细胞，则治疗后癌症复发是一种普遍的结果。此外，目前的方式会导致对治疗的肿瘤抗性而不是肿瘤消除的“记忆”。

许多癌症疫苗领域的研究按照传统疫苗开发策略，重点研究寻找独特的肿瘤抗原(正常细胞没有)，称为肿瘤特异性抗原(TSA)，或寻找癌细胞上过度表达的肿瘤相关抗原(TAA)。TAA是自身性抗原，因此不能将肿瘤识别为外源性的，而是实现了肿瘤细胞和正常细胞的免疫性区别。含有TAA的癌症疫苗也会采用增强这些抗原的能力以刺激抗肿瘤免疫反应的方法。

癌症疫苗的发展已经沿着一条途径寻求方法以增强这些TAA的免疫原性，从而它们可以被用于刺激治疗性免疫力。例如，与免疫性佐剂混合(如MF59，不完全Freund’s佐剂，QS-21皂甙，和芽孢杆菌卡介苗[卡介苗])、更具免疫原性衍生物的合成、与免疫源性蛋白缀合和对树突细胞直接脉冲等方法均已被研究开发，但没有显著的成功。免疫疗法的成功率在临床仍然低得可怜。

尽管目前的免疫治疗方法几乎完全没有引起临床上显著的抗肿瘤应答，许多使用这些方法的临床试验目前仍然正在被工业界和学术界的赞助商进行。这些免疫疗法在临床上持续发展的原因之一，可能是因为对目前提供给晚期癌症患者高发病率治疗的替代疗法的需求。尽管免疫疗法尚未显示具有令人印象深刻的临床疗效，但是它已经被证实是一种低毒性的方法。另一方面，尽管在过去20年对高毒性化学疗法的应答率一直在升高，但对总体5年存活率的影响几乎没有。化学疗法显示出的对存活率的轻微增长在生活质量方面付出了严重代价。

发明内容

一种治疗组合物包括至少一种外源性抗原，至少一种I型炎症细胞因子和至少一种能够引致树突细胞成熟化的效应分子。

还公开了一种将肿瘤转化为液体状态的方法。该方法包括利用包含外源性抗原的治疗组合物进行预致敏(priming)，以便建立针对外源性抗原的Th1免疫力，消融选定的肿瘤或复数个肿瘤，其中所述消融导致所述肿瘤的至少一部分死亡。

还公开了一种方法，该方法包括在邻近所述死亡肿瘤病变处建立炎症微环境，并激活适应性和先天免疫细胞。

公开了一种刺激和维持患者中Th1应答的方法，该方法包括，利用治疗组合物对患者进行预致敏，以及对患者周期性给药该治疗组合物，其中，治疗组合物包含至少一种外源性抗原，至少一种能够引致树突细胞成熟化的效应分子和至少一种Th1细胞因子。

还描述了另外一种方法用于液化患者肿瘤，该方法包括，利用治疗组合物对患者进行预致敏，使用导致肿瘤坏死的方法消融肿瘤，瘤内给药所述治疗组合物，以及输注该治疗组合物以激活适应性和先天免疫细胞，其中所述治疗组合物包含至少一种外源性抗原、至少一种能够引致树突细胞成熟化的效应分子和至少一种Th1细胞因子。