[发明专利]在操作环境中用于轻度镇静、抗焦虑和镇痛的组合物和方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2010年10月16日提交的美国申请12/580,930的优先权。

技术领域

本发明提供在诊断性或者治疗性医学操作或者牙科操作的过程中或者在诱导全身麻醉之前，有效地使受试者镇静并为受试者提供抗焦虑和镇痛的组合物、方法和系统。所述组合物、方法和系统是基于镇痛药物诸如舒芬太尼(sufentanil)与通常用于治疗焦虑症的药物例如苯并二氮杂类药物诸如三唑仑(triazolam)的组合，其通过口腔透粘膜途径以单一、小体积固体剂型(例如片剂)形式递送。

背景技术

目前，用于在诊断性或者治疗性医学操作或者牙科操作的过程中处置患者的标准方案通常是有缺陷的。患者在所述操作之前和在所述操作过程中通常是非常焦虑的且通常根本不接受药物或者处置限于给药局部麻醉药。用于操作镇静(procedural sedation)、抗焦虑和镇痛所选择的处置在易于给药、起效、功效和安全性方面具有明确的限制。其它原因包括给药途径、制剂和剂量也加重了这些限制性。

每类药物都具有益处和危险。一些药物为口服给药的，而许多药物为静脉内注射(IV)给药的。一些药物起效慢，而其它药物显示出药物相互作用，甚至有些其它药物还具有副作用。老年患者和儿童相对于成年患者通常需要较低的剂量，并且儿童在给药过程中会经历明显的畏惧和不舒服。

可重复的和有效的药物递送技术是活跃的研究领域。相对于常规剂型，口腔透粘膜药物递送系统提供了许多优势，包括更舒适和更方便的给药；更快速的起效；改善的功效；减少的副作用和改善的患者接受性。这尤其与操作镇静、抗焦虑和镇痛有关。

阿片样物质是强效的镇静剂和镇痛剂，用来治疗中度至重度急性和慢性疼痛。阿片样物质由于提供抗焦虑和镇痛而也可用于操作镇静。然而，如果使用不当，阿片样物质会具有呼吸抑制作用并会经受高滥用潜力。当阿片样物质通过静脉内或者透粘膜给药时，具有相对快的起效。

苯并二氮杂类是强效的抗焦虑剂和遗忘剂(amnestic agent)，然而，经口服途径给药时，它们会具有延迟的和不规则的起效以及延迟的术后恢复(Viitanen et al.,1999)。苯并二氮杂类或者大多数镇静剂没有直接的镇痛作用。因此，由静脉内插管或者其它操作引起的处置不足性疼痛会导致焦虑和烦躁。使用抗焦虑药物的常见副作用包括口干、疲劳、头晕和头痛。也会产生更严重的副作用诸如记忆丧失、身体动作不协调、意识模糊和心跳不规律。

Greenblatt D.J,et al.,N Engl J Med.1991Jun 13;324(24):1691-8证明，根据其中26名健康的年轻受试者(平均年龄30岁)和21名健康的老年受试者(平均年龄69岁)接受125mcg和250mcg三唑仑的研究，与接受相同剂量的年轻人相比，接受诸如三唑仑的苯并二氮杂类对健康老年人造成更大程度的镇静和更大的心理运动能力损伤。根据该研究结果，作者建议用于老年人的三唑仑剂量应该平均减少百分之五十。

尝试了在许多临床环境中采用许多干预方案来进行操作镇静，所述干预方案通常包括经静脉内、口服片剂、口服液或者透粘膜给药来使用苯并二氮杂类和/或者阿片样物质。这些方法在起效时间、持续时间、使用的容易性、镇静水平、安全性和副作用方面取得了不同程度的成功。

当静脉内途径不可用时，经常将口服或者鼻内给予诸如咪达唑仑的苯并二氮杂类或者鼻内给予诸如舒芬太尼的阿片样物质用于操作镇静(Karl et al.,Anesthesiology;1992;76:209-215)。在采用单一药物用于操作镇静以及抗焦虑和镇痛方面存在缺陷。苯并二氮杂类或者大多数镇静剂没有直接的镇痛效果，并且单独采用阿片样物质来提供操作镇静和镇痛能够导致呼吸抑制的发作以及术后恶心和呕吐(Friesen and Lockhart,Anesthesiology，1992;76:46-51;Karl et al.,1992)。

对在操作环境中用于轻度镇静、抗焦虑和镇痛的组合物、方法、系统和试剂盒存在连续的、未满足的需求。本发明即针对这一需求。

发明内容

本发明提供了用于操作镇静、抗焦虑和镇痛的口腔透粘膜组合物和方法，其基于给药包含舒芬太尼和三唑仑的组合的单一固体片剂，其中在向警觉、清醒的受试者口腔透粘膜给药后，所述受试者得到镇静且受试者的程序前焦虑水平得到降低。

所述片剂为生物粘附的且具有约5mg至约25mg的质量或者约5mcl至约25mcl的体积。