[发明专利]标记的整合素结合剂

说明书

发明的技术领域

本发明涉及体内显像特别是新的体内显像剂。本发明还提供制备本发明体内显像剂的方法，和可用于所述方法的前体化合物。本发明的体内显像剂可用于诊断整合素α_vβ₆的表达偏离正常的病况。

相关技术的说明

整合素是由α和β亚单位组成的膜结合糖蛋白家族。整合素α_vβ₆相对罕见(Busk等1992 J Biol Chem; 267(9): 5790)；它在修复过程中形成于上皮组织，优先结合天然的基质分子纤连蛋白(Weinacker等1994 J Biol Chem; 269: 6940-6948.)和生腱蛋白(Wang等, 1996, Am J Respir Cell Mol Biol; 15(5): 664)。玻连蛋白也结合α_vβ₆ (Huang等1998 J Cell Sci; 111(15): 2189-2195)，TGF-β通过它与α_vβ₆的相互作用而被激活(Massagué和Chen 2000 Genes & Dev; 14: 627-644)。

已发现整合素α_vβ₆在病理过程比如伤口愈合、炎症和癌中被上调。α_vβ₆促进移行和侵袭的能力已指向作为癌侵略性指示剂的潜在作用(Bates等J Clin Invest 2005; 115(2): 339-347)。Popov等(J Hepatol 2008; 48: 453-64)已证明α_vβ₆在肝纤维化进展期间表达于活化的胆管上皮和肝细胞，从而提示α_vβ₆作为肝纤维化治疗的靶标。

WO 2002/074730和WO 2005/039547公开未标记的联苯基化合物，其优先抑制α_vβ₆整合素受体，可用作一定范围的病状包括纤维化病状比如肝纤维化的药物。

已报道联苯基化合物EMD527040是α_vβ₆拮抗剂(Popov等J Hepatol 2008; 48: 453-464)。EMD527040的化学结构如下：

WO 2005/039547教导了EMD527040在治疗其中涉及活化成纤维细胞或肌成纤维细胞的病况中的用途。Patsenker等(Gastroenterology 2008; 135: 660-670)报道EMD527040是特异性α_vβ₆拮抗剂。Popov等(Gastroenterology 2008; 134(4) S1: A-827)涉及用^99mTc标记的EMD527040三聚体用于肝纤维发生的体内显像。^99mTc-标记三聚体的背景肝吸收据报道是注射剂量的1.5%，这可能使检测肝内或附近的病损的可能性成为问题。

对靶向α_vβ₆用于诊断与α_vβ₆异常表达关联的一定范围病状的备选体内显像剂留有余地。

发明概述

本发明提供适合用于检测受试者中表达的α_vβ₆的备选体内显像剂。本发明还提供获得所述体内显像剂的方法，和体内显像剂确定受试者中表达的α_vβ₆的用途。与先有技术相比，本发明肽的体内显像剂相对小，意味着它们更容易调节，例如定制药代动力学性质。本发明的体内显像剂还证明与已知的α_vβ₆拮抗剂EMD527040类似的生物学性质。

发明详述

一方面，本发明提供式I的体内显像剂：

 (I)

或其盐或溶剂合物，其中：

n是0-6整数；

m是0-8整数；

X¹是O、S或NR′，其中R′是氢或C_1-4烷基；

R¹是-C(=NH)-NHR′，其中R′如关于X¹限定，或者R¹是具有1或2个氮杂原子的C_3-5含氮杂芳基环；