[发明专利]溶出稳定化制剂

说明书

技术领域

本发明涉及含特力利汀(teneligliptin)的固体制剂，该固体制剂使得即使在长期保存之后，活性成分的溶出行为(dissolution behavior)也较少延迟。

背景技术

特力利汀[化学名：{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]-吡咯烷-2-基}(1，3-噻唑烷-3-基)甲酮]是由式(I)表示的化合物：

并且基于强力且持续的二肽基肽酶-IV抑制作用，作为用于2型糖尿病的治疗药物，其5/2氢溴酸盐·水合物处于临床开发中。

作为包含特力利汀或其盐、或其溶剂化物的固体制剂(下文中有时简写为含特力利汀的固体制剂)的配制或制造方法，已知，将特力利汀或其盐、或其溶剂化物与用于药剂的常规载体混合并配制(见专利文献1和2)。

本发明的发明人已经制造出含特力利汀的固体制剂，其具有用于制造固体制剂的常规药物配方，并考察了该制剂的质量。作为结果，他们已经证实具有特定含量的含特力利汀的固体制剂的达到约数月的长期保存引起作为活性成分的特力利汀或其盐、或其溶剂化物的延迟溶出。

虽然不容易准确预测活性成分随时间的这样的溶出延迟对药品的效力的影响，但认为显示稳定溶出行为的制剂更优选作为药品。

文献列表

专利文献

专利文献1：WO02/014271

专利文献2：WO2006/088129

发明内容

本发明要解决的问题

本发明旨在解决与具有常规配方的含特力利汀或其盐、或其溶剂化物作为活性成分的固体制剂有关的上述问题，并提供即使在长期保存后仍使得活性成分的溶出行为较少延迟的含特力利汀的固体制剂。

解决问题的手段

本发明的发明人在试图解决上述问题中进行了深入的研究，并发现具有被抑制的随时间的溶出延迟(由长期保存所致)的含特力利汀的固体制剂，可以通过以下方式获得：制备含特力利汀部分(teneligliptin-containing part)，该部分包含的特力利汀或其盐、或其溶剂化物的百分含量相当于最终固体制剂期望的百分含量的数倍，并且在该固体制剂中独立地包含它，并进一步研究了由于赋形剂的种类所致的效果等的差异，其中固体制剂可以在不同于含特力利汀部分的部分中包含所述赋形剂，这导致本发明的完成。

本发明的概述包括以下[1]至[13]。

[1]一种含特力利汀的固体制剂，该固体制剂独立地包含含特力利汀部分，所述含特力利汀部分包含特力利汀或其盐、或其溶剂化物，所述特力利汀或其盐、或其溶剂化物的百分含量为固体制剂期望的百分含量的1.5至10倍。

[2]上述[1]的固体制剂，包含在不同于含特力利汀部分的部分中的赋形剂。

[3]上述[2]的固体制剂，其中在不同于含特力利汀部分的部分中包含的所述赋形剂是选自D-甘露醇、山梨糖醇和木糖醇中的一种或多种。

[4]上述[2]或[3]的固体制剂，其中在不同于含特力利汀部分的部分中包含的所述赋形剂的体积平均粒径为50μm至500μm。

[5]上述[4]的固体制剂，其中在不同于含特力利汀部分的部分中包含的所述赋形剂的体积平均粒径为100μm至300μm。

[6]上述[1]至[5]中任一项的固体制剂，其中所述特力利汀或其盐、或其溶剂化物是特力利汀氢溴酸盐·水合物(teneligliptin hydrobromide·hydrate)。

[7]上述[1]至[6]中任一项的固体制剂，其中所述含特力利汀部分包含D-甘露醇或木糖醇。

[8]上述[1]至[7]中任一项的固体制剂，其中所述含特力利汀部分为细粒状、颗粒状或块状(aggregatus)。

[9]上述[1]至[8]中任一项的固体制剂，其中所述含特力利汀部分中的特力利汀或其盐、或其溶剂化物的百分含量为30至80重量％，不同于含特力利汀部分的部分包含选自D-甘露醇、山梨糖醇和木糖醇中的一种或多种赋形剂。

[10]上述[9]的固体制剂，其中所述特力利汀或其盐、或其溶剂化物是特力利汀氢溴酸盐·水合物。

[11]上述[9]或[10]的固体制剂，其中所述百分含量为45至55重量％。

[12]一种含特力利汀的固体制剂的制造方法，所述制造方法包括